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【青塔】最新进展!南方医科大等三所高校分别发表顶尖论文

时间:2019-09-06 23:27:19来源:青塔 作者: 编辑: 张淼点击:
新闻摘要: 近日,中国科学家团队又在Nature、Cell等国际顶级期刊发表最新研究论文,他们分别是哈尔滨工业大学黄志伟及北京大学高宁团队发表的1篇Nature、南方医科大学周伟杰团队发表的1篇Cell以及华中科技大学刘剑峰及密歇根大学X.Z. Shawn Xu团队发表的1篇Cell,再此向他们表示祝贺。▎哈尔滨工业大学黄志伟团队及北京大学高宁团队在Nature 发表研究论文,报告了人类TCRα/β与CD3六聚体复合物的冷冻电子显微镜结构2019年8月28日,哈尔滨...

近日,中国科学家团队又在NatureCell等国际顶级期刊发表最新研究论文,他们分别是哈尔滨工业大学黄志伟及北京大学高宁团队发表的1篇Nature、南方医科大学周伟杰团队发表的1篇Cell以及华中科技大学刘剑峰及密歇根大学X.Z. Shawn Xu团队发表的1篇Cell,再此向他们表示祝贺。

▎哈尔滨工业大学黄志伟团队及北京大学高宁团队在Nature 发表研究论文,报告了人类TCRα/β与CD3六聚体复合物的冷冻电子显微镜结构

2019年8月28日,哈尔滨工业大学黄志伟及北京大学高宁共同通讯在Nature 在线发表题为“Structural basis of assembly of the human TCR–CD3 complex”的研究论文,该研究报告了人类TCRα/β与CD3六聚体复合物的冷冻电子显微镜结构,分辨率为3.7Å。该结构含有完整的细胞外结构域(ECD)和TCR-CD3的所有跨膜(TM)螺旋。八聚体TCR-CD3复合物(TCRα/β:CD3γ/ε:CD3δ/ε':CD3ζ/ζ')以1:1:1:1组装。TCR-CD3的ECD的装配由TCRα/β的恒定结构域和连接肽介导。总而言之,该研究数据揭示了TCR-CD3复合物装配的结构基础,为TCR触发提供了线索,并为合理设计针对该复合物的免疫疗法奠定了基础。据了解,黄志伟自从加入了哈尔滨工业大学,在Nature发表了4篇重要成果(Structural basis for hijacking CBF-β and CUL5 E3 ligase complex by HIV-1 Vif,The crystal structure of Cpf1 in complex with CRISPR RNA,Structural basis of CRISPR-SpyCas9 inhibition by an anti-CRISPR protein),其逐渐向冷冻电镜方向转变。

T细胞是脊椎动物适应性免疫系统的重要组成部分,在病毒感染,癌症和自身免疫中起着关键作用。T细胞介导免疫应答,包括通过T细胞受体(TCR)识别与主要组织相容性复合物(pMHC)结合的抗原肽。TCR-CD3复合物通过TCR与由γ,δ,ε和ζ亚基组成的CD3信号装置的非共价结合形成。pMHC参与TCR通过LCK7诱导TCR的CD3ζ亚基的磷酸化。然后CD3ζ磷酸化触发T细胞中涉及ZAP70和LAT的磷酸化信号事件,导致多个下游衔接子和信号分子的募集以及LAT信号体的形成。之后组装的LAT信号体激活涉及转录因子的几种信号传导途径,例如激活蛋白1(AP-1),核因子-κB(NF-κB)和活化T细胞核因子(NFAT)。这些途径的下游信号事件包括T细胞活化,增殖,细胞因子产生和效应功能。

人类TCR-CD3三维重建和原子模型

αβT细胞受体复合物由二硫键连接的TCRα/β异二聚体的抗原识别模块和含有CD3γ/ε,CD3δ/ε和CD3ζ/ζ的二聚体亚基的CD3信号装置组成。早期生化数据显示,TCR-CD3(TCRα/β:CD3γ/ε:CD3δ/ε:CD3ζ/ζ)复合物具有1:1:1:1的化学计量。TCR-CD3复合物中的8个亚基是I型跨膜蛋白。TCRα和TCRβ都含有具有可变(Vα和Vβ)和恒定(Cα和Cβ)结构域的细胞外结构域(ECD),膜近端连接肽(CP),TM区段和短细胞质尾巴。

TCRα/β与CD3的结构

类似地,CD3γ/δ/ε的每个亚基由单个细胞外免疫球蛋白(Ig)结构域,短CP,TM区段和细胞内ITAM组成。CD3亚基CP区段中保守的CXXC基序对TCR信号传导至关重要。与TCR-CD3复合物的其他亚基不同,除了TM区段外,CD3ζ具有短的细胞外序列和三个ITAM。尽管它们在配体识别中具有不可或缺的作用,但TCRα和TCRβ不具有细胞内信号传导结构域。认为CD3与TCRα/β通过其细胞外和/或跨膜结构域的相互作用将TCR-pMHC结合信息传递给CD3亚基的细胞质尾部内的免疫酪氨酸激活基序(ITAM)区域。已经提出了几种关于TCR-CD3触发的模型,但其潜在的机制仍然存在争议。已经对TCR-CD3复合物的细胞外结构域(ECD)进行了许多结构研究,但整个TCR-CD3复合物的组织和结构仍然未知。这种结构信息对于更好地理解T细胞活化和针对复合物的有效免疫疗法的开发是重要的。在本研究中,研究人员报告了一种人类TCR-CD3复合物的冷冻电子显微镜(cryo-EM)结构,其处于非配置状态,分辨率为3.7Å。该结构首次揭示了TCR-CD3组装的基础机制以及该复合体的亚基间相互作用。该研究数据还为理解TCR触发和用于免疫疗法的TCR的合理工程提供了结构基础。

参考信息:https://www.nature.com/articles/s41586-019-1537-0

▎南方医科大学周伟杰教授团队成员在Cell上发表研究论文,揭示了LECT2-Tie1信号通路通过调控肝脏门脉血管新生和肝血窦毛细血管化进而调控肝纤维化进程的新机制

我国是肝病大国,约有4亿肝病患者,肝病发病率和死亡率均高于世界平均水平。肝病患者绝大部分是慢性肝病,慢性肝病的特点是炎症和不断进展的纤维化(Fibrogenesis)。肝纤维化是一个动态过程,起因于多种病因引起的肝细胞损伤,包括毒素、酒精、肝炎病毒、非酒精性脂肪病变、自身免疫性肝炎等。肝脏受损时会产生生理性修复反应试图维持正常组织功能,然而该修复反应却往往导致肝纤维化,反而使细胞功能丢失、组织结构受损、乃至致死性器官功能衰竭,相当部分的肝癌患者也是由肝纤维化肝硬化演变而来。因此,针对肝纤维化发生发展机制及其治疗方法的研究将有可能为治疗大部分肝脏疾病带来希望。目前世界上尚无有效药物来治疗肝纤维化,突破肝纤维化治疗瓶颈将产生极大的社会效益和经济效益。南方医科大学周伟杰教授自2015年回国建立研究团队以来即专注于肝纤维化发生机制和治疗方法的研究。在2017年,他们创新性地发现,肝纤维化进展中出现Lgr5+肝组织干细胞,可以通过诱导内源Lgr5+肝组织干细胞治疗肝纤维化。在对肝纤维化的深入研究中,周伟杰团队关注到肝脏血管系统与肝纤维化发生发展之间的密切关系,发现了重要的肝纤维化调控机制。肝脏内主要有两种不同的微血管结构:一种是具有完整的血管结构,由连续的血管内皮细胞排列在基底膜管腔构成,如门静脉血管;另一种结构被称为肝血窦,它是由不连续的血窦内皮细胞构成,该血窦内皮细胞上有很多窗孔,肝血窦的特殊结构有利于肝脏内物质交换和肝功能实现。以往研究表明,肝纤维化常常伴随血管新生,而血管新生又会加重肝纤维化,但这种所谓血管新生主要指的是肝血窦毛细血管化,并非真正的血管新生,而且门脉血管的变化往往被忽视。在此之前,尚没有报道区分两种肝脏血管结构在肝纤维化进程中的不同作用。2019年8月29日,南方医科大学周伟杰教授带领其团队成员在Cell杂志上在线发表了题为LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis的研究论文,揭示了LECT2-Tie1信号通路通过调控肝脏门脉血管新生和肝血窦毛细血管化进而调控肝纤维化进程的新机制,并提出了应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中的不同作用的新观念。

Tie(tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology)家族酪氨酸激酶受体主要由Tie1、Tie2组成,最初于1992年被报道。它们被认为在血管新生和稳态维持中发挥重要作用,也一直被认为是血管内皮细胞的标志物。其中Tie2的功能和机制研究的比较成熟,与多个配体结合调控血管新生和稳态维持,在发育和多种疾病中扮演重要角色。Tie1的功能也非常重要,其基因敲除小鼠会导致中晚期胚胎发育因严重的出血和微血管异常而致死,但它的配体一直未被找到,二十多年来一直作为孤儿受体(orphan receptor)存在,其下游调控机制也不清楚,Tie1在肝纤维化进程中的作用和机制此前未见报道。LECT2是一个分子量约16KD的分泌蛋白,最初作为炎症细胞诱导因子被报道,参与多种生理病理进程,其在肝纤维化进程中的作用和调控机制此前尚不明确。在本文中,研究者发现肝纤维化肝硬化临床病人中的外周血LECT2蛋白上调,血清LECT2水平与肝纤维化肝硬化临床分级高度相关。这表明,血清LECT2水平有作为肝硬化生物标志物的潜力。目前市面上尚无灵敏有效的肝纤维化肝硬化血液诊断分子标志物,这个发现将有可能填补这一空白。研究者通过多种小鼠肝纤维化模型发现,LECT2过表达小鼠肝纤维化加重,而LECT2基因敲除小鼠肝纤维化病情减轻,利用腺相关病毒敲低小鼠体内LECT2表达对肝纤维化有明显的治疗效果。更重要的是,研究者注意到肝纤维化进程中汇管区血管新生和肝血窦毛细血管化发生了不同的变化,这可能是肝纤维化发生发展的关键影响因素。研究者指出,肝血窦毛细血管化促肝纤维化,而门脉血管新生抑制肝纤维化,这可能是为什么血管抑制剂临床上治疗肝纤维化效果不好的重要原因。从干预血管的角度治疗肝纤维化,须同时考虑抑制肝血窦毛细血管化和促进门脉血管新生才有可能有较好的效果。从这个角度看,LECT2是一个比较好的干预靶点。

研究者进一步发现,LECT2能够与血管内皮细胞Tie1受体直接结合并调控血管内皮细胞功能,为孤儿受体Tie1找到了功能配体。在下游信号机制研究中发现,LECT2-Tie1结合促进Tie1/Tie2异源二聚体解离,Tie2/Tie2同源二聚体增多,磷酸化增强,激活下游MAPK/PPAR/MMP/VE-cadherin信号通路(下图),调控血管内皮细胞迁移和血管形成及肝纤维化进程。

LECT2-Tie1信号通路示意图

该研究为孤儿受体Tie1找到了功能配体并深入探讨了LECT2-Tie1信号通路在肝纤维化进程中的重要作用和机制。提出了应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中的不同作用的新观念。该研究不仅为我们提供了新的肝纤维化肝硬化血液诊断分子标志物和肝纤维化肝硬化干预治疗靶标,还可以加深人们对血管系统调控的进一步理解,为其他组织器官血管系统相关疾病的研究提供有益借鉴。

从左至右:徐洪海、徐濛、周伟杰、林媛

该研究由南方医科大学周伟杰教授指导完成,南方医科大学徐濛博士、徐洪海博士、林媛博士为本文的共同第一作者,南方医科大学周伟杰教授、丁彦青教授为共同通讯作者。山东大学武大雷教授及其博士生孙向楠、广东药科大学王丽京教授、温州医科大学方哲平教授、悉尼大学乔梁教授等合作者为本研究做出了重要贡献。据悉,该论文为南方医科大学建校以来第一篇以南方医科大学为第一作者单位或第一通讯作者单位发表的CNS论文。

周伟杰教授简介

周伟杰,2015年至今任南方医科大学(原第一军医大学)基础医学院病理学系教授、博士生导师。先后在山东大学、中科院上海生化细胞所获学士、博士学位,在美国密歇根大学进行博士后训练。2015年回国后入选广东省杰出青年,中组部青年千人计划项目。在Cell(通讯作者,2019)、Nature(第一作者,2013)、Nature Communications(通讯作者,2017)、Cell Research(第一作者,2011)等杂志发表肿瘤及肝纤维化相关研究论文。主要从事肝肠炎性病变及肿瘤的发生机制与治疗方法研究。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.021

▎华中科技大学刘剑峰团队及其合作团队在Cell发表研究论文,研究将红藻氨酸类谷氨酸受体同源物GLR-3鉴定为冷受体

感知寒冷的能力对生命至关重要。寒冷的温度会在几乎每个生物体中引发深刻的生理和行为反应。为了生存,有机体已经进化出精致的热感应系统来检测低温并做出反应。尽管进行了数十年的深入研究,但人们对冷感觉的分子机制知之甚少。到目前为止,只有一种冷受体TRPM8,它是TRP家族通道,已经在哺乳动物的体内和体外进行了验证。TRPM8以~26℃的激活阈值感知冷温度并且介导小鼠的凉爽感觉。但是,动物和人类显然能够感知低于26°C的温度,并且TRPM8基因敲除小鼠显示出对有害寒冷的强烈反应,未知的冷受体,特别是那些感知有害冷的感受器,必须存在,但仍有待确定。2019年8月29日,华中科技大学刘剑峰及密歇根大学X.Z. Shawn Xu共同通讯在Cell在线发表题为“A Cold-Sensing Receptor Encoded by a Glutamate Receptor Gene”的研究论文,该研究将红藻氨酸类谷氨酸受体同源物GLR-3鉴定为冷受体。该研究显示GLR-3在外周感觉神经元ASER中感知冷,以触发冷避免行为。GLR-3通过G蛋白信号传递冷信号,与其谷氨酸门控通道功能无关,表明GLR-3是一种代谢型冷受体。来自斑马鱼,小鼠和人的脊椎动物GLR-3同系物GluK2在异源系统中都可以作为冷受体起作用。小鼠DRG感觉神经元表达GluK2,并且这些神经元中的GluK2敲低抑制了它们对寒冷而非凉爽温度的敏感性。该研究确定了一种进化上保守的冷受体,揭示了一种中心化学受体意外地起到外周的热受体的作用。

感知寒冷的能力对生命至关重要。寒冷的温度会在几乎每个生物体中引发深刻的生理和行为反应。例如,冷刺激,特别是有害的冷,不仅会危及生命,还会导致严重的组织损伤并引起动物和人类的疼痛。为了生存,有机体已经进化出精致的热感应系统来检测低温并做出反应。分子冷传感器是冷感的核心参与者。这些冷感受器在外周的冷敏感神经元/细胞中表达,感知低温并将信号传递到中枢神经系统(CNS)以触发痛觉行为并引发疼痛。

无偏见的基于活动的遗传筛选识别GLR-3在冷感中的关键作用

尽管进行了数十年的深入研究,但人们对冷感觉的分子机制知之甚少。到目前为止,只有一种冷受体TRPM8,它是TRP家族通道,已经在哺乳动物的体内和体外进行了验证。TRPM8以~26℃的激活阈值感知冷温度并且介导小鼠的凉爽感觉。其他一些哺乳动物TRP通道(如TRPA1)也被认为是一种冷受体,但它们在热敏感中的作用似乎很复杂,有待定义。因此,冷受体的分子身份仍然很难定义。因为动物和人类显然能够感知低于26°C的温度,并且TRPM8基因敲除小鼠显示出对有害寒冷的强烈反应,未知的冷受体,特别是那些感知有害冷的感受器,必须存在,但仍有待确定。

GLR-3在ASER神经元中起作用以介导冷感和避寒行为

谷氨酸受体,例如红藻氨酸盐,AMPA和NMDA受体,是主要在脑中表达的谷氨酸门控离子通道。这些化学传感受体在神经元之间传递化学信号,并介导CNS中大部分兴奋性化学突触传递。这些受体还介导中枢神经系统中的突触可塑性,这是学习和记忆的基础。谷氨酸受体的功能障碍导致多种中枢神经系统疾病,包括癫痫,缺血性中风和神经变性(例如阿尔茨海默氏病和帕金森病),以及精神发育迟滞。这些突出了谷氨酸受体在CNS功能和组织中的基本作用。

小鼠GluK2可在功能上替代GLR-3在体内冷感觉

在这里,研究人员设计了一种无偏的,基于活动的秀丽隐杆线虫冷受体的遗传筛选,这是一种广泛用于感觉生物学研究的模式生物。为此,研究人员采用了实时PCR热循环仪,这使研究人员能够使用活体动物对冷感缺陷的突变体进行高通量遗传筛选。

GLR-3 / GluK2和TRPM8对冷,谷氨酸和薄荷醇的敏感性

该研究将红藻氨酸类谷氨酸受体同源物GLR-3鉴定为冷受体。GLR-3感知感觉神经元ASER中的低温以触发冷避免行为,表明GLR-3在外周神经系统中起作用以介导冷感。GLR-3在哺乳动物细胞系中的异源表达赋予冷敏感性,表明它足以作为冷受体起作用。GLR-3的激活阈值低于20°C,这表明它主要感知有害的寒冷而不是凉爽的温度。

文章总结

令人惊讶的是,GLR-3作为代谢型冷受体而不是典型的温度门控离子通道起作用,并且其在冷感中的作用与其谷氨酸受体功能无关。来自鱼,小鼠和人的GLR-3同源物GluK2在体外均可作为冷受体起作用,并且小鼠GluK2可在功能上在体内替代GLR-3。小鼠GluK2在背根神经节(DRG)感觉神经元中表达,并且背根神经节神经元中GluK2的敲低抑制了这些感觉神经元对寒冷但不凉爽的温度的敏感性。总而言之,该研究确定了一种进化上保守的冷受体。

参考信息:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30833-5#

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