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2019年第十一期(9月30日)第三版

时间:2019-10-11来源: 作者: 编辑: 点击:

 

 

 


访谈

 

【访谈背景】
   我国是肝病大国,约有4亿肝病患者,肝病发病率和死亡率均高于世界平均水平,目前世界上尚无有效药物来治疗肝纤维化,突破肝纤维化治疗瓶颈将产生极大的社会效益和经济效益。2019年8月29日,南方医科大学周伟杰教授带领其团队成员在Cell杂志上在线发表了题为LECT2, a Ligand for Tie1, Plays a Crucial Role in Liver Fibrogenesis的研究论文,揭示了LECT2-Tie1信号通路通过调控肝脏门脉血管新生和肝血窦毛细血管化进而调控肝纤维化进程的新机制,并提出了应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中的不同作用的新观念。该研究不仅为我们提供了新的肝纤维化肝硬化血液诊断分子标志物和肝纤维化肝硬化干预治疗靶标,还可以加深人们对血管系统调控的进一步理解,为其他组织器官血管系统相关疾病的研究提供有益借鉴。
   南方医科大学徐濛博士、徐洪海博士、林媛博士为论文的共同第一作者,南方医科大学周伟杰教授、丁彦青教授为共同通讯作者。


(从左至右)徐洪海、徐濛、周伟杰、林媛

 

 

成功来自于对偶然发现的不懈坚持


——访2018级病理学与病理生理学博士研究生 徐濛

   访谈者:请问您是如何发现这样一个研究方向的呢?
   徐濛:在前期实验过程中,我们团队偶然发现了LECT2在肝硬化病人及小鼠纤维化肝组织中表达量以及表达部位的显著特异性——相比于正常,其在血管以及损伤区界板周围明显上调。鉴于LECT2表达部位与血管密切相关,在查阅相关文献后,团队成员选择挑选出血管内皮其中一个表面受体Tie1作为后续联合研究的对象。
   团队通过一系列实验第一次明确找到LECT2可以作为配体与孤儿受体Tie1直接结合的证据和结合位点。通过体内联合体外实验,在发现LECT2可以抑制门脉血管生成、促进肝窦毛细血管化并加重肝脏纤维化的表型及机制的同时,首次提出应区别对待门脉血管新生和肝血窦毛细血管化在肝纤维化进展中的不同作用的新观念。LECT2/Tie1信号作为肝脏纤维化治疗靶标以及血清LECT2水平作为肝脏纤维化筛查与诊断中都具有潜在意义。
   访谈者:找到创新点后,又是如何将研究进一步推进?
   徐濛:整个课题研究最先始于临床样本以及动物模型的表型观察,在发生纤维化(小鼠)和肝硬化(病人)的肝组织中观察到LECT2蛋白表达上调且具有位置特异性,通过进一步研究确定肝脏内LECT2主要来源于肝细胞和血管内皮细胞。在肝脏纤维化相关的各种体内实验中,团队发现LECT2过表达可以促进纤维化,主要表现在抑制门静脉血管生成,促进血窦毛细血管化,而这些变化在 Lect2-KO小鼠中被逆转。在体内体外相关实验的证实下,团队发现LECT2主要发挥了抗血管生成,以及促进肝脏血窦内皮细胞发生毛细血管化的作用。在接下来针对机制的研究中,通过免疫共沉淀(Co-IP)、表面等离子体共振(SPR)和交联质谱(XL-MS)等一系列的实验不仅明确了LECT2与血管内皮细胞表面受体Tie1直接结合的证据和结合位点,而且发现LECT2的功能依赖于Tie1,且LECT2/Tie1的结合破坏了Tie1/Tie2的相互作用,LECT2/Tie1信号可以通过MAPK/PPAR/MMP/VE-cadherin通路调节EC及肝脏纤维化。
   值得注意的是对临床样本的检测结果提示血清LECT2的上调与晚期人肝纤维化分期相关,以及在纤维化进程中利用腺病毒相关(AAV)载体将LECT2 shRNA转入小鼠体内可以一定程度上逆转纤维化的进程。
   访谈者:刚才听您讲了过程,科研之路还是很漫长的,在这个过程中您是否遇到过什么困难?您又是如何克服这些困难?
   徐濛:在课题进展的过程中不可避免遇到了各种大大小小的问题,从前期不确定的探索,到中期实验方法的摸索和体系的建立,直到最后完成回答外审专家一个个精细的提问,整个过程虽然失落和激动交替,但是始终在慢慢向前推进。
   其中,让我印象最深的是原代细胞的相关实验,因为周围鲜有实验室涉及,所用到试剂、仪器还有操作只能通过调整参考文献中的各种条件不断尝试,光是在前期实验方法的摸索上就花费了好几个月时间,才得到想要的细胞进行后续实验,在过程中还得到了其他学科研究生的帮助,比如南方医院消化科的李洋师兄以及中西医结合医院胡翘廷师兄。
   访谈者:您提到科研过程中得到了很多帮助,那您觉得成果的取得还需要哪些条件?
   徐濛:首先感谢学校给了我这样一个平台,成果的取得离不开导师耐心的指导和鼓励,离不开本专业甚至外单位同学和老师的鼎力相助,更离不开病理系和学校所提供的优厚实验条件。我觉得成果的取得是需要物质条件和自由浓厚的学术氛围共同保障的。
   访谈者:研究生学习期间,您觉得最大的成长收获是什么?
   徐濛:在进入周老师实验室的四年里,我的眼界和思维发生了很大的改变,最重要的是学会了感恩帮助,学着像一支队伍。这次论文通讯作者里的两位教授分别是我在硕士及博士阶段的导师。在硕士和博士期间,尤其参与课题这几年,是我成长最快的几年,期间收获了很多老师和同学毫无保留的帮助。我是十分幸运也十分感谢,一路上得以一直与优秀的人为伍。在这过程中,我逐渐明白了在这条路上一个人要学着像一支队伍(学习各种科研分工),但永远不可能成为一支队伍。
   访谈者:谢谢您的分享,请您我们这些刚踏上科研之路的学弟学妹一点建议吧?
   徐濛:科研是件很酷的工作,不管是现阶段的“临时工”还是以后“转正”,我相信只要试着保持好奇心并且勇敢试错,就会看到不一样的风景。

 

 


合作成就团队,提升自己


——专访2017级病理学与病理生理学博士研究生 林媛


  访谈者:看您在我校的学习经历,这次取得的科研成果应该是长期积累的结果吧,请问您是如何在这样一个漫长过程中找到创新点的呢?
  林媛:课题最初的设想是导师周伟杰教授提出来的,后面根据实验进程,在新的实验数据基础上一步一步提出新的问题,最终完善了整个课题。我们这个课题的创新主要表现在四个方面:一是机制创新,首次证实了孤儿受体Tie1的配体LECT2,并阐明了下游信号通路;二是功能创新,首次证实了LECT2-Tie1调控血管内皮细胞功能和肝纤维化进程;三是临床创新,首次发现LECT2有可能作为肝纤维化临床诊断指标;四是观念创新,首次提出肝血窦和汇管区血管在肝纤维化进程中发挥不同作用。
  访谈者:在这个过程中,您主要承担了什么工作呢?
  林媛:我主要负责第一部分——机制创新方面的研究。要证明LECT2是Tie1的配体,必须要有充分的证据证实二者直接结合,找到二者结合的关键区段甚至关键氨基酸位点,分析二者的结合常数和结合特点,并证实二者的结合是发挥功能所必须的。
  前期徐洪海师兄用co-IP实验初步验证了Tie1 Ig3区段可以与LECT2结合,在此基础上,我制作了LECT2纯蛋白和Tie1的Ig3区段纯蛋白,用Pull-down实验证实二者能够直接结合,然后利用表面等离子体共振(SPR)实验进一步证实了二者直接结合并得到了结合解离常数,发现LECT2-Tie1之间的结合是一种慢结合慢解离的状态。为了进一步寻找两个蛋白结合的关键氨基酸位点,我们团队又进行了交联质谱实验(XL-MS),根据交联质谱分析结果和蛋白结构信息模拟了二者的结合模式,进行了一系列点突变并验证各突变体的结合情况,最终确定了LECT2-Tie1 的结合模式和关键结合氨基酸位点,这些位点的特点与位置很好地解释了为什么LECT2仅与Tie1结合而不与Tie2结合并且能够导致Tie1/Tie2异源二聚体解离。
  访谈者:在这个过程中,您有没有遇到什么困难呢?
  林媛:我是在完成了自己主导的第一个课题之后,于2017年9月份由周教授抽调加入LECT2-Tie1课题研究。当时本来我已经开始了第二个课题的研究,但是周教授考虑到该课题涉及数种动物模型、细胞功能、临床样本检测、分子机制等内容,工作量巨大,徐洪海、徐濛两人主要负责动物模型和细胞功能实验,已经忙得不可开交,没有余力开展深入的分子信号通路研究,机制研究进展缓慢,便让我暂停了我自己的课题而主攻LECT2-Tie分子机制研究,帮助快速推动实验进展。在实验进程中遇到了很多困难,尤其是徐洪海师兄毕业离开实验室后,还有大量实验没有完成,好在其他师弟师妹的协助以及周教授的指导下,我们团队还是坚持下来,完成了所有实验。后面修稿时间历时一年半,最后完成的数据量是第一次投稿时的三倍多,限于文章篇幅,在预接收后还删掉了很多数据,有22个panel,整个文章的工作量可见一斑。除了大量的工作,其实还有一个困难是心理上的,我前面提到因为这个课题,我自己的课题就不得不完全停滞,一开始是有些不情愿的,但是考虑到课题组的整体发展和团队协作精神,我还是说服了自己,全身心投入实验中,顺利完成了自己承担部分的研究工作。
  访谈者:刚才您提到了不少困难,那么您觉得谁给您的帮助最大呢?
  林媛:整个课题都是导师周伟杰教授全程指导下完成的。可能很多研究生都会害怕接老板的电话、害怕被导师约谈,而我所在课题组比较特殊,大家都喜欢向周教授汇报工作进展,探讨下一步工作设想,每次放假回来周教授上班的第一件事就是被学生“约谈”,经常是整个上午连喝水、上洗手间的时间都没有。学生有任何关于课题的新想法新思路都可以提出来,如果可行周教授会全力支持并指导学生放心大胆做;如果想法不妥,也不需要担心会被批评,相反周教授会给学生解释“为什么不可以,如果是什么样可能会好些”。
  访谈者:您觉得科研学习对您来说最大的成长是什么?
  林媛:经过5年硕博连读研究生学习,尤其是有幸深入参与高水平课题研究,获益匪浅。我不但掌握了多种多样的先进实验技术,积累了开展课题研究的经验,训练了科研思维,更重要的是对科研工作产生了兴趣,并建立了继续开展科研工作的信心。这还是要感谢周伟杰教授带来的高水平科研课题和思路。另外,还有一个重要收获就是,我充分认识到,科研需要合作,团队协作精神对实验室整个团队、对个人都很重要。
  访谈者:那您对我们这些科研后来者有什么建议吗?
  林媛:科研工作是探索新的知识,总会遇到各种各样的困难,遇到困难的时候不要气馁,及时跟导师沟通,多向师兄师姐学习,向各领域专业人士请教,学会从文献中找办法,努力想办法解决问题,每解决一个问题,课题就会向前推进一步,而你个人也会得到锻炼和提高。


(图文/研究生院 提供)

 

 

 


我校创业团队获粤港澳大湾区大学生创业大赛银奖


   本报讯  (通讯员/卢文婷)9月19日至20日,广东省第八届“众创杯”暨粤港澳大湾区大学生创业大赛决赛在广州举行。我校“基于开端同轴法的射频波肿瘤检测仪”创业团队在全省1.57万支大学生创业团队中脱颖而出,荣获银奖第一,奖金8万元,后期资助奖金15万元。
   我校参赛创业团队经历了长达182天的激烈角逐,期间凝聚了学校领导、学院机关、指导老师的心血。校领导多次亲临指导、对团队的进展提出了具体意见,学校职能部门和各学院大力支持,为我校取得佳绩打下了坚实基础。就业指导中心全程负责项目选拔及备赛工作,在项目立意和培训打磨上做出了积极努力。

 

 


人体科学馆在全国科学实验展演中获三等奖

   本报讯  (通讯员/毕振宇、张璐钰)9月19-21日,2019年全国科学实验展演汇演活动上,来自全国101支实验展演团队为公众呈现了一场精彩纷呈、妙趣横生的科学表演超级秀。由广东科学中心黄寅老师带领的省市联队一路过关斩将,勇创佳绩。我校人体科学馆代表广州市科学技术局引进智力管理处参赛的节目《骨骼里的刚柔并济》获大赛三等奖。
   本次省市联队共派出6个展演节目参赛,节目遴选自广东省和广州市各科普基地、科研院所、高校等单位,展演内容涵盖了物理、化学、医学、生物等多个专业领域。广东代表队经过自选实验、知识问答和评委提问三个环节的激烈角逐,荣获2个一等奖,1个二等奖,3个三等奖。广东科学中心两个节目排名全国赛第一、第五。我校人体科学馆张璐钰、许贝贝、吴华兰、白靖怡、武春雨、余勇鹏为参赛选手,参赛节目《骨骼里的刚柔并济》在本次大赛三等奖里排名第一。

 

 

 

法医学院暨司法鉴定中心工程完成改造建设并投入使用

 

 


   本报讯  (通讯员/崔振宽、李安琪)在学校的统一部署下,总务处、机关各部门、法医学院各单位通力合作,积极推进法医学院暨司法鉴定中心的改建工作,并于近日完成改造和投入使用。改建工程于2016年3月正式启动,历时近3年6个月,总投入约2300万元,在原教保楼的基础上进行整体改造,装修改造面积约6696.14平方米,属于较大型教学、医疗、科研实验室改造项目。

 

 

 


学校开展防网络诈骗宣传活动


   本报讯  (通讯员/南宣)为有效预防网络信息的诈骗,提高学生防范和甄别能力,9月26日,学校保卫处联合京溪派出所在教学区开展防网络诈骗宣传活动。
   宣传活动主要是通过展板、发放宣传册、播放语音讲解等形式,向学生讲解网络信息诈骗的常识,介绍各种诈骗的手段、方法、特点,同时分析周边地区最近发生的网络诈骗案例的原因,活动发放宣传资料1500余份。

 

 


“迎国庆,保安全,普法进校园”系列活动启动


   本报讯  (通讯员/冯曦、文雨晨)9月17日,由学校学生处、保卫处、团委、顺德校区管委会联合主办,卫生管理学院承办的“迎国庆,保安全,普法进校园”活动启动。
   本次活动的系列讲座“走出迷惘——法律与自我成长”在顺德校区国际会议厅举行。讲座由卫生管理学院法学系教师王其林主讲。他从现代文明对于传统文化冲击和信息革命的视角分析了当今社会普遍存在迷惘的原因,指出走出迷惘的最好途径是提升自我认知能力和决断力,而法律作为一种理性制度设计和思维方式,能够有效帮助我们洞察人性,探究事物本质,学会理解、运用和遵守规则,提升自我认知和决断的能力。  
   在为期一个月的活动期间,“迎国庆,保安全,普法进校园”系列活动辩论赛、情景剧、普法宣传等,将陆续在顺德校区开展。


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