近日，我校基础医学院白晓春、邹志鹏研究团队发现RanGAP1表达缺失驱动染色体不稳定性和骨肉瘤快速发生的新机制，研究成果“Loss of RanGAP1 drives chromosome instability and rapid tumorigenesis of osteosarcoma”于2023年1月24日在线发表于《发育细胞》（Developmental Cell）。我校基础医学院宫妍博士（现为南方医科大学附属东莞医院博士后）、博士生邹世添、邓代昭和南方医科大学第三附属医院（广东省骨科研究院）王亮副教授为并列第一作者。

细胞分裂过程中染色体持续分离错误先后导致染色体不稳定(chromosome instability, CIN)，异倍体和肿瘤发生。肿瘤的发生进程往往需要经过漫长的时间才能累积致癌突变，而染色体碎裂是染色体不稳定的一个极端现象，涉及局部染色体区域内的密集碎裂和重排。然而，引起染色体碎裂并导致肿瘤快速发生的机制尚不清楚。骨肉瘤（osteosarcoma, OS）具有 CIN（尤其是染色体碎裂）和频发的异倍体等细胞遗传学特征，好发于骨骼生长快速的儿童和青少年，具有高度的侵袭性，因此可作为研究CIN尤其是染色体碎裂导致快速肿瘤发生的绝佳模型。OS常出现P53、RB1等抑癌基因的失活及PI3K、MDM2/4等促癌基因的激活，然而，这些突变广泛存在于多种恶性肿瘤中，导致OS的细胞遗传学特征及发生机制仍不清楚。

Ran GTPase激活蛋白1（Ran GTPase activating protein 1，RanGAP1）是一种在有丝分裂期间定位于动粒的蛋白质，参与调节核质运输与纺锤体组装。本研究首次发现：染色体碎裂频发的儿童OS组织中RanGAP1蛋白表达广泛性显著降低。在不同发育分化阶段的成骨谱系细胞中，只有在快速分裂的成骨前体细胞中敲除RanGAP1才能驱动OS发生，而在分裂缓慢的其他细胞中敲除未形成肿瘤。RanGAP1缺失通过KNL过度磷酸化和TOP2A的降解引起纺锤体检查点过度激活和染色单体错误分离，导致CIN和chr1q染色体碎裂，促使Rb1快速失活和p53降解，进一步灭活DNA损伤检查点,从而导致DNA损伤修复失败，驱动骨肉瘤的快速发生。

成骨前体细胞中的RanGAP1缺失驱动骨肉瘤的快速发生示意图

本研究具有如下重要意义：1.首次揭示了RanGAP1在有丝分裂中保护染色体分离防止CIN和染色体碎裂方面的作用。2.首次将RanGAP1确立为OS肿瘤发生的关键驱动因素。3.首次建立了一种能够模拟儿童OS发病过程的小鼠自发OS模型。4.阐明了纺锤体检查点超活化-DNA损伤检查点失活致瘤机制，对理解高度异倍体性染色体肿瘤的发病机制具有重要意义。靶向本研究中发现的RanGAP1或其下游靶标也有望为OS和其他CIN癌症的治疗带来新的突破。