近日，珠江医院肝胆一科方驰华教授团队在国际顶级期刊Advanced Materials（中科院一区Top）在线发表题为“NIR-Ⅱ Photoacoustic Imaging-Guided Oxygen Delivery and Controlled Release Improves Photodynamic Therapy for Hepatocellular Carcinoma”的原创性研究成果（Research Article）。该论文由方驰华教授和中科院深圳先进技术研究院（以下简称“深先院”）生物医学光学与分子影像研究中心刘成波研究员联合指导，南方医科大学曾思略博士研究生为第一作者，深先院陈敬钦副研究员、高蓉康副研究员为共同第一作者；方驰华教授、刘成波研究员与陈敬钦副研究员为共同通讯作者。

乏氧是实体肿瘤的重要特征之一，与肝癌光动力治疗效果密切相关，并且严重影响肝细胞癌患者预后。通过向肿瘤递送氧的方式能有效缓解肿瘤乏氧，但是以往研究中，氧气递送过程多为不可控制，递送效率较低，且无法实时检测。基于此问题，该研究合理设计并开发了一种仿生氧递送系统。采用肿瘤细胞膜修饰实现递氧系统在活体水平的免疫逃逸与肿瘤同源靶向，进一步提升氧递送效率；通过双波长程序化级联治疗策略，实现了在NIR-Ⅱ1064nm光热触发下的热敏氧可控释放，缓解肿瘤乏氧，随后利用690 nm激光进行照射以产生单线态氧而实现光动力治疗进一步杀伤肿瘤；并且在此过程中，采用多光谱光声成像技术监测光动力治疗过程肿瘤区域血氧波动，实时反馈肿瘤乏氧情况。实验结果表明，所设计开发的仿生氧递送系统联合双波长程序化级联治疗策略能够在可控释放氧的基础上增强对肝癌的光动力效果抑制肿瘤生长，为今后肝癌的精准治疗提供了新思路。

本研究得到了国家重大科研仪器研制项目“小动物全身高速光声成像仪器研究”等相关项目资助。针对当前临床诊疗中早期肝癌难以精准识别的问题，方驰华团队着眼于肝癌形成早期阶段的关键分子和肝癌靶向性探针，联合肝脏外科学、光学领域学者进行医理工攻关和研究，成功研发了小动物全身高速光声成像设备及近红外二区成像系统，联合荧光成像、光声成像及多模态技术，开展了一系列特异性肝癌靶向性探针的相关研究，其中包括：

近红外二区荧光成像：与可见光（400-700 nm）和传统近红外一区（700-900 nm）成像相比，近红外二区荧光具有更高的组织穿透能力，更低的光子散射和光子吸收，有利于进一步降低成像的自发背景荧光，提高生物成像的信噪比，成像灵敏度和分辨率。针对肝癌的早期无创侦测，本团队：构建了一种新型近红外二区（1000-1700 nm）稀土下转换荧光纳米探针，实现了小动物活体多谱段、多功能生物成像应用，包括棕色脂肪组织二区活体荧光成像、术中肠道血管多谱段成像、在体定位淋巴结并实时导航淋巴结切除(Nano Today, 2021, 38101120-101121)。

多模成像肿瘤可视化联合治疗：利用纳米技术将临床上诊断和治疗两个分离的过程集成到一个纳米载体上，构成诊疗“一体化”纳米平台——整合药物靶向运输、活体示踪、疾病可视化和预后监测等功能于一体。该类探针通过荧光成像、光声成像、磁共振成像等联合成像方式，探测到探针聚集的肝癌区域，使肝癌可视化。此外，还可以通过光热治疗、光动力治疗、微环境响应放疗等对肿瘤区域进行治疗(ACS Appl Mater Interfaces, 2016, 8(43): 29232-29241; Biomater Sci, 2020, 8(15): 4322-4333; Cancer Lett, 2021, 496169-178; Nanobiotechnology, 2022, 20(1): 100)。

肝癌边界界定及手术导航：制备了一种近红外长余辉纳米探针 ZnGa2O4Cr0.004 (ZGC)，不仅具有CT成像和持续发光成像功能，而且可实现高灵敏可视化肝癌边界界定，实时导航手术(Biomaterials, 2018, 167216-225)；制备了光声-荧光双模分子探针（Au@liposome-ICG）用于原位肝癌的无创光声侦测和术中荧光导航，实现了术前在体诊断和术中肝癌边界精准界定的目标(Bioconjug Chem, 2017, 28(4): 1221-1228)。

靶向精准诊疗：探索对肝癌组织具有特异靶向性的分子探针在分子成像研究过程中探测和反馈感兴趣的特定靶点区域（或多个靶点），从而便于早期肝癌诊断和治疗。包括GPC3分子探针(Nanomedicine (Lond), 2018, 13(14): 1681-1693; J Mater Chem B, 2021, 9(42): 8779-8792; ACS Appl Mater Interfaces, 2019, 11(16): 14526-14537; J Nanobiotechnology, 2022, 20(1): 156; Acta Biomater, 2023, 158435-448)、CXCR4分子探针(Acta Biomater, 2021, 129245-257)、EpCAM分子探针。

免疫治疗：针对如何提高免疫检查点抑制剂响应率的问题，开发了具备肝癌特异性探针SP94-PB-SF-Cy5.5, 实现了索拉菲尼的靶向递送及温控释放，将靶向治疗和光热治疗相结合，有效治疗了小鼠局部的肝癌。同时通过探针的类过氧化物酶作用和光热作用，减轻了肿瘤缺氧和免疫抑制，与PD-L1单抗联合，有效抑制了肿瘤的转移和复发(ACS Nano, 2020, 14(10): 12679-12696)。