癌症相关成纤维细胞（Cancer associated fibroblasts，CAFs）通过促进纤维化和免疫抑制活性在肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）发生、发展和转移中起着关键作用。因此，寻找克服这一基质-免疫屏障的有效药物组合成为肝细胞癌治疗领域的关键挑战。近日，珠江医院方驰华研究团队发布最新研究成果，有望为HCC以及纤维化实体瘤患者带来更精准和高效的治疗方案。

纳米平台构建及突破纤维屏障增强免疫模式图

联合纳米平台对异种移植原位瘤小鼠（CDX）模型有着显著的肿瘤抑制效果和总体生存期的延长作用

联合纳米平台对人源化免疫患者来源的异种移植模型（PDX） 小鼠具有明显肿瘤抑制和免疫激活效果

方驰华团队通过调研，确认了地高辛（digoxin，Dig）是抑制HCC进展的潜在药物候选，其不仅可以通过阻滞肿瘤细胞周期进而诱导细胞凋亡，而且产生直接肿瘤杀伤作用。其能够诱导ICD，进而促进树突状细胞（dendritic cell ，DC）的成熟，并激活CD8+ T细胞的反应，这一过程增强了抗肿瘤免疫，但是管理Dig的毒性是其临床应用中的一个重要问题。

基于这一发现，研究团队创新性地结合纳米技术开发了一种负载地高辛和PD-L1降解纳米纤维（NFs）的MMP-2响应杂化脂质体（D/F@MRL）。这是一种基质-免疫协同靶向纳米平台，能够实现CAF重编程与免疫激活的时空协调。在D/F@MRL中，采用了金属基质蛋白酶-2（MMP-2）响应型杂化脂质体（MRL），共负载Dig和PD-L1降解纳米纤维。当D/F@MRL遇到富含MMP-2的HCC基质时，脂质体发生酶切反应，从而使Dig和NFs在HCC微环境中靶向释放。从机制上讲，Dig抑制了CAF中SMAD3的磷酸化，而PD-L1的降解使TGF-β受体不稳定，协同沉默TGF-β/Smad信号通路，从而重编程CAF。这种组合不仅破坏了纤维化屏障，还创造了一个前馈循环，进一步增强了药物渗透，同时加强了Dig诱导的免疫原性细胞死亡（Immunogenic cell death，ICD）和PD-L1降解驱动的免疫激活。

方驰华介绍，这种协同药物策略克服了HCC中由纤维化引起的免疫抑制，实现了药物在肿瘤微环境中的精准递送，同时在CDX和免疫人源化PDX模型中均展现优异的治疗潜力。这一研究成果有望为HCC以及纤维化实体瘤患者带来更精准和高效的治疗方案。该研究成果在《Journal of Controlled Release》期刊上发表，题为“Nanoparticle-mediated dual targeting of stromal and immune componentsto overcome fibrotic and immunosuppressive barriers in hepatocellular carcinoma”。文章唯一通讯作者为珠江医院方驰华，第一作者为肝胆一科尹祥意博士。