近日，皮肤病医院荣知立和杨斌团队发布研究成果，首次阐明RNA表观修饰通过"SLC15A3-TASL-IRF5"信号轴驱动巨噬细胞M1极化，参与银屑病发病的新机制。该研究为炎症性皮肤病治疗提供了全新干预靶点。

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，病因涉及遗传、免疫、环境等多重因素。近年来研究不断发现，银屑病的发生不仅依赖于T细胞等获得性免疫的激活，还与固有免疫系统，尤其是巨噬细胞的极化状态密切相关。M1型巨噬细胞可通过分泌TNF-α、IL-23等炎症因子加剧病情。与此同时，RNA表观修饰，尤其是N6-甲基腺苷（m⁶A）在炎症免疫中的调控作用逐渐受到重视，但其在银屑病中的具体机制尚不清晰。

该研究发现m⁶A修饰酶METTL3在银屑病巨噬细胞中显著上调，而去甲基酶ALKBH5则下调。进而利用在巨噬细胞中条件性敲除METTL3显著减轻小鼠银屑病样皮损，而敲除ALKBH5则加重银屑病。机制上，m⁶A修饰通过稳定转运蛋白SLC15A3的mRNA，促进其表达，从而增强下游适配蛋白TASL的溶酶体募集，激活IRF5通路，引导巨噬细胞向M1型极化，并释放TNF-α、IL-6等炎症因子。研究还发现，SLC15A3是该过程中关键的m⁶A修饰靶点，YTHDF1作为识别该修饰的“阅读器”，在维持SLC15A3稳定表达中发挥关键作用。此外，研究团队还在银屑病患者皮损中验证了该信号轴的上调，并通过METTL3抑制剂STM2457成功缓解了病理表现。

值得注意的是，本研究明确了 SLC15A3在银屑病巨噬细胞通过招募更多的TASL至溶酶体，从而增强IRF5通路激活的作用机制。以往研究中，SLC15A4被认为是TASL的经典锚定蛋白，但本研究发现，在银屑病等病理状态下诱导SLC15A3表达增加，其增强其与TASL和SLC15A4的互作，从而增加TASL在溶酶体的聚集。这种“协同募集”效应在TLR7介导的信号通路中具有显著放大作用，是炎症反应持续放大的关键步骤之一。SLC15A3在病理状态下作为一个诱导型促进因子（inducible facilitator）增强TASL–IRF5信号轴激活，提示其在自身免疫性疾病和病毒感染等慢性炎症状态中具有普遍意义。这一研究成果不仅揭示了银屑病中m⁶A修饰调控巨噬细胞极化的新机制，同时提出了“SLC15A3–TASL–IRF5”作为固有免疫炎症放大的关键信号轴。鉴于TASL通路在系统性红斑狼疮、炎症性肠病等多种自身免疫病中均被证实参与病理过程，该研究机制具有普适性和转化潜力。未来基于SLC15A3或TASL的干预策略有望成为治疗炎症性疾病的新方向。

本研究在《Advanced Science》期刊发表，题为 “METTL3/ALKBH5‐Mediated N6‐Methyladenosine Modification Drives Macrophage M1 Polarization via the SLC15A3‐TASL‐IRF5 Signaling Axis in Psoriasis” ，荣知立、杨斌以及南方医科大学副研究员林瑛为共同通讯作者，皮肤病医院黄涛、南方医科大学博士生陈施俊、硕士生丁可为共同第一作者。