近日，基础医学院生化教研室教授毕恩广团队揭示了灵芝内生真菌来源的天然环肽EpA可通过双靶向方式协同调控TCR信号与脂类合成，有效增强Th9细胞的抗肿瘤功能，为细胞治疗策略的优化开辟了新路径。

附图 天然环肽通过双靶点增强Th9细胞抗肿瘤功能示意图

困境：Th9细胞的“温柔陷阱”

实体瘤治疗中，T细胞疗法常因肿瘤微环境抑制而失效。Th9细胞虽具有低耗竭特性，但其“温柔”的杀伤力与对CD8⁺ T细胞的激活不足，始终是瓶颈。“我们曾尝试用基因编辑增强Th9细胞，但效果有限。”研究人员说，“直到发现EpA，才找到‘双管齐下’的突破口。”

团队基于灵芝和美洲大蠊内生真菌代谢产物构建了小分子库，并通过IL-9诱导筛选最终鉴定出具有显著生物活性的天然环肽EpA。

突破：双靶机制的“交响乐”

EpA可有效增强Th9细胞分化与效应功能，并在黑色素瘤模型中显著提升抗肿瘤能力，该增强效应依赖CD8⁺ T细胞，提示其可更有效地激活机体内源免疫反应。

进一步机制研究显示，EpA的独特之处在于其“双靶协同”机制。

一方面直接增强ZAP70活性，强化ZAP70–MEK–ERK信号促进Th9分化；另一方面抑制脂质代谢因子SREBP1，改善线粒体代谢适应性，使Th9细胞获得更持久而强劲的效应状态。

“就像交响乐团需要指挥与乐手的配合，EpA通过双靶点实现了Th9细胞功能的全面提升。”毕恩广比喻道。

人源模型验证，转化前景可期

EpA同样显著提升人源Th9细胞及Th9 CAR-T细胞的抗肿瘤功能，在人源肿瘤模型中表现优异，具有重要转化意义。本研究拓展了天然小分子调控T细胞命运的新思路，为开发免疫增强剂、优化CAR-T等过继细胞治疗策略提供了重要理论基础。

“我们希望EpA不仅能增强Th9细胞，还能用于其他T细胞疗法，让更多患者受益。”毕恩广说。

该研究在Journal of Clinical Investigation上发表，题为A fungal-derived cyclic peptide enhances Th9-mediated antitumor immunity by targeting ZAP70 and SREBP1。基础医学院博士生赵文丽、临床医学八年制学生周扬、硕士生陈宇洋、博士生孙亦成为本文共同第一作者，毕恩广、中医药学院副教授罗奇与教授大和田智彦为共同通讯作者。