近日，南方医科大学南方医院放疗科吴德华/董忠谊团队围绕“免疫治疗疗效和毒性解耦连”展开研究，首次揭示造成免疫治疗多器官不良反应的全新靶点，并提出通过干预该靶点实现免疫治疗“减毒性不减疗效”的精准毒性管理策略。该成果的发布，有望突破当前临床中免疫相关不良事件“被动应对”与“以疗效为代价”的防治困境，为肿瘤患者接受免疫治疗提供更安全、更有效的保障。

免疫检查点阻断疗法如同免疫细胞的“兴奋剂”，为免疫细胞大军在抗癌战场上作战提供不懈动力，但兴奋的免疫细胞往往“杀红了眼”，不仅摧毁肿瘤细胞，还可能误伤人体正常组织——高达20%-30%的患者会遭遇免疫相关不良事件（irAEs）。这场由免疫细胞误伤正常组织引发的“内部动乱”，轻则迫使治疗中断，重则危及生命。

目前针对irAEs的管理策略，以糖皮质激素的“免疫抑制”能力为代表，虽然可以有效抑制irAEs，但同时也摧毁了免疫细胞的抗肿瘤能力，使临床医生面临平衡疗效和安全性的天平的难题。因此，以“免疫治疗疗效与毒性解偶联“为目标，探寻介导irAEs却不影响治疗疗效的的毒性特异性分子，从根源上制止irAE发生发展，实现“减毒性不减疗效”的目的，具有非常重要的临床意义。

针对上述的临床挑战，南方医院放疗科吴德华/董忠谊团队创新性地通过多组学数据构建“免疫治疗疗效-毒性解偶联模型”，从模型中的 “毒性特异性基因”筛选出irAEs关键靶点CRTAM，并通过构建多种irAEs动物模型进行完善的验证。

在分子机制层面，团队发现CRTAM⁺ T细胞通过结合正常组织表达的配体CADM1，更倾向于浸润正常组织而非肿瘤组织，同时CRTAM ⁺ T细胞激活以IL-23为核心的3型免疫反应，介导正常组织的炎症损伤。在临床转化层面，团队自主开发了抗CRTAM单克隆抗体并证实，靶向CRTAM可以在不损害抗肿瘤免疫的前提下，有效减轻免疫治疗相关的多种器官不良反应，同时通过临床队列验证血液活检检测“CTRAM-III型免疫”轴，相关研究成果有望为irAEs管理提供了从“被动干预”迈向“主动预防”的新策略。

CRTAM调控免疫不良反应机制图

研究成果《CRTAM inhibition mitigates toxicity of immune checkpoint inhibitors without antitumor efficacy trade-off》于3月.5日发表在《自然癌症》上。南方医院放疗科教授董忠谊为文章最后通讯作者，吴德华教授、刘莉教授为文章共同通讯作者，南方医科大学八年制学生马思聪、容子轩为文章第一作者，南方医科大学南方医院放疗科为论文的第一及通讯单位。

研究前期成果已投稿于2023年世界肺癌大会，文章第一作者马思聪博士受邀在大会上做口头汇报并获得由国际肺癌研究协会（IASLC）颁发的2023年度“Developing Nations Education Award”奖项。文章末位通讯作者董忠谊教授入选2025年国家特支计划青年拔尖人才项目。此外，团队研发的“一种用于预测肿瘤免疫检查点阻断治疗不良事件的生物标志物及其应用”已获得国家发明专利授权，未来将进一步探讨临床转化。