7月6日，珠江医院血液内科副主任黄宇贤团队在国际血液学顶级期刊《Leukemia》在线发布了急性T淋巴细胞白血病CAR-T细胞治疗的新策略。科研人员对CAR-T细胞治疗T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中共有抗原表达引发自相残杀和效应T细胞功能耗竭的两大核心难题，提出了创新性联合策略，为T-ALL的免疫治疗提供了新方向。

CAR-T细胞疗法在复发/难治性B-ALL中已取得革命性成功，但在T-ALL中却疗效有限。其根本原因在于：T-ALL肿瘤细胞与正常T细胞共享大量表面抗原（如CD7、CD5），导致CAR-T细胞在治疗过程中无法区分敌我，相互残杀；同时，持续的肿瘤抗原刺激会过度激活CAR-T细胞，使其过早进入“耗竭”状态——表现为抑制性受体（PD-1、TIM-3、LAG-3）上调、杀伤功能下降、自我更新能力丧失。

对此，研究团队首先验证了粘蛋白1-汤姆森新抗原（Mucin1-Thomsennouvelle, MUC1-Tn）在T-ALL细胞系及患者原代骨髓细胞中特异性高表达，而在健康组织中低/不表达。基于此，团队成功构建了靶向MUC1-Tn的CAR-T细胞(专利号：202510527228.4)，体外和动物实验均证实其能有效杀伤T-ALL肿瘤细胞且无自相残杀效应。

在此基础上，团队引入一种已在临床中验证安全性的口服药物——PI3Kδ抑制剂林普利塞（linperlisib），在CAR-T细胞制备过程中进行预处理。与常规CAR-T相比，Linp-CAR-T细胞的抗白血病能力显著增强，表现为肿瘤杀伤率提升、效应分子（颗粒酶B、穿孔素）释放增加、关键细胞因子（IL-2、IFN-γ、TNF-α）分泌增多。

更关键的是，林普利塞有效逆转了CAR-T细胞的耗竭命运——耗竭标志物（PD-1、TIM-3、LAG-3）表达显著下降，终末分化细胞比例减少，而具有长生存潜力的中央记忆性T细胞（TCM）比例上升。在动物模型中，Linp-CAR-T细胞不仅更彻底地清除了肿瘤，还在二次肿瘤攻击实验中维持了长期缓解，而对照组则出现复发。

课题研究概要图

研究进一步揭示了林普利塞赋能CAR-T细胞的分子开关。通过转录组测序和蛋白互作网络分析，团队锁定了DUSP2（双特异性磷酸酶2）为核心枢纽基因(见课题研究概要图)。机制研究表明，林普利塞通过抑制PI3K-AKT信号通路，下调转录因子EGR1（早期生长反应蛋白1）的表达，进而减少了由其驱动的DUSP2蛋白生成。功能验证显示，DUSP2敲低可显著缓解CAR-T耗竭，而DUSP2过表达则加剧耗竭，证实了EGR1-DUSP2轴在CAR-T耗竭调控中的关键作用。此外，林普利塞还诱导线粒体融合、增强细胞呼吸能力，从代谢层面为CAR-T细胞的持久作战提供了能量保障。

该研究首次将MUC1-Tn抗原与PI3Kδ抑制剂联合应用于T-ALL的CAR-T治疗，解决了特异性靶点抗原稀缺和细胞耗竭两大瓶颈问题。机制上，首次揭示林普利塞通过抑制PI3K-AKT信号通路，下调转录因子EGR1，进而减少其下游DUSP2的表达，而DUSP2被证实为驱动CAR-T耗竭的核心枢纽基因。EGR1-DUSP2调控轴的发现，为理解CAR-T耗竭的分子调控网络提供了全新视角。这一策略为T-ALL患者带来了新的治疗希望，也为其他实体瘤和血液肿瘤的CAR-T优化提供了新的探索方向——通过精准选择肿瘤特异性糖抗原靶点，并结合小分子药物进行表型和代谢重编程，有望大幅提升CAR-T细胞的临床疗效与持久性。

目前，该研究以“Linperlisib enhances MUC1-Tn CAR T cell efficacy by inhibiting EGR1/DUSP2 axis to prevent CAR T cell exhaustion”为题，在线发表于《Leukemia》，论文第一作者为珠江医院血液内科研究生尉佳悦、刘子维，通讯作者为黄宇贤。