日前，Gut Microbes发表了南方医科大学南方医院麻醉科刘克玄教授团队“The gut microbiota metabolite capsiate promotes Gpx4 expression by activatingTRPV1to inhibit intestinal ischemia reperfusion-induced ferroptosis”的研究论文。刘克玄和胡敬娟为论文共同通讯作者，麻醉学博士研究生邓凡为独立第一作者。2021年6月30日JCR公布的SCI期刊影响因子中，Gut Microbes最新IF指数为：10.242，位列Q1分区（小类Microbiology: Q1|6/115;Gastroenterology: Q1|6/137），中科院SCI分区小类微生物学1区。
围术期急性缺血性肠损伤是常见的急危重症情况，常发生在创伤、休克、严重感染、肠梗阻及体外循环手术等临床现象中，其不仅引起肠损伤，还因肠屏障破坏导致内毒素释放和肠道菌群移位，从而导致肠外多器官功能不全，并发症率和死亡率极高。因此，针对围术期急性缺血性肠损伤进行防治对改善患者结局具有重要的意义。
肠道菌群及其代谢产物被证实在人体正常的生命活动中发挥多种重要的作用，而且越来越多的研究发现其在疾病的发生、发展以及诊断、治疗等方面扮演着重要的角色。然而，肠缺血导致的肠道菌群及其代谢产物变化目前尚未见报道；肠道菌群及其代谢产物在缺血性肠损伤中的作用及机制也尚不清楚。
铁死亡(Ferroptosis)，是一种区别于细胞凋亡、坏死、自噬等死亡形式的新型的铁离子依赖调节性细胞死亡形式，其本质是谷胱甘肽的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，细胞抗氧化能力降低，致使脂质过氧化反应增加，脂质活性氧（ROS）增多，最终引发铁死亡。刘克玄教授团队通过建立小鼠肠缺血再灌注（Ischemia/reperfusion，I/R）在体模型和小鼠小肠类器官缺氧再复氧模型（Hypoxia/reoxygenation，H/R）离体模型，发现肠I/R导致了肠上皮细胞广泛的铁死亡和GPX4降低，铁死亡抑制剂可以明显减轻肠I/R损伤和小肠类器官H/R损伤，而GPX4抑制剂明显加重了肠上皮细胞铁死亡、肠I/R损伤和小肠类器官H/R损伤，提示增强GPX4活性进而抑制肠上皮细胞铁死亡是防治肠I/R损伤的有效措施。
然后该团队利用16S rRNA基因测序结合代谢组学技术，证实肠I/R诱导了明显的肠道菌群紊乱和代谢产物变化。不仅如此，代谢组学结果显示辣椒素酯在肠I/R后含量急剧降低，提示可能是一种与肠I/R损伤相关的代谢产物。为了验证辣椒素酯是一种肠道菌群代谢产物，作者利用抗生素清除大部分肠道细菌后，发现盲肠中的辣椒素酯含量明显降低，提示辣椒素酯是一种肠道菌群代谢产物。
辣椒素酯，一种食用甜椒的成分，目前被广泛应用于食品和药品中，被证实具有显著的抗氧化应激、抗炎、抑制脂肪累积、促进能量代谢等作用，提示可能具有抑制肠I/R诱导的氧化应激、脂质过氧化甚至铁死亡的潜能。作者将辣椒素酯作用于体内、外模型后，发现能明显增强GPX4的活性并抑制肠上皮细胞铁死亡，提高小鼠生存率。
然而，辣椒素酯是如何增强GPX4的活性，目前尚未见报道。瞬时受体电位香草酸-1（TRPV1）是一种非特异性阳离子通道，因其对刺激性香草酸化合物（即辣椒素）和有害刺激物（包括热、低pH值或炎性介质）较敏感而闻名。研究发现，TRPV1是辣椒素酯作用的最主要受体之一，当使用抑制剂抑制TRPV1作用以后，辣椒素酯对GPX4活性的增强作用以及肠上皮细胞铁死亡的抑制作用明显减弱甚至消失，提示辣椒素酯通过激活TRPV1受体增强了GPX4的活性并抑制了肠上皮细胞铁死亡。
该研究历时3年，首次阐明了肠缺血导致的肠道菌群紊乱和代谢产物变化。刘克玄教授团队近年来聚焦肠道菌群及代谢产物在缺血性肠损伤中的作用及机制，发现了鼠乳杆菌及代谢产物辣椒素酯、普伐他汀、米那普仑、琥珀酸等在缺血性肠损伤中的作用及机制，为临床防治缺血性肠损伤提供了新思路。这些研究部分已发表（Gut Microbes (IF: 10.242)），部分在修回及审稿过程中。基于鼠乳杆菌、普伐他汀、辣椒素酯和米那普仑对小鼠缺血性肠损伤良好的治疗作用，该团队正在申请4项国家发明专利（实质审查阶段），并在此基础上着手开展临床随机对照试验，以观察它们对临床上缺血性肠损伤的作用，为它们从基础科研成果到临床的转化应用迈出了坚实的一步。
