膝盖疼得走不动路？别只怪“老寒腿”，可能你的肠道菌群正在“密谋造反”！珠江医院丁长海团队联合南京鼓楼医院史冬泉团队，首次发现肠道菌群失衡会通过血液“投毒”，引发膝盖滑膜炎症。这项研究就像给膝关节炎装了“显微镜”，让“肠-关节”的隐秘战争浮出水面。

研究设计示意图

膝OA作为一种累及全关节的异质性疾病，滑膜炎作为炎症性膝OA的重要表型，是一种慢性、无菌性炎症，其具体发病机制尚未完全阐明。近年来，肠道菌群紊乱与代谢、炎症/免疫异常的关联逐渐受到关注，但“肠-关节”轴的具体机制研究仍存在较大空白。

针对这一难题，研究团队依托珠江医院骨关节炎队列（Pearl River Osteoarthritis Cohort），通过磁共振（MRI）技术识别膝关节滑膜炎，并综合运用肠道宏基因组、血液代谢组及蛋白组等多组学检测技术，进行了深入分析。

从菌群到关节：一场跨器官的“化学战争”

团队通过分析膝关节炎患者的肠道菌群、血液代谢物和关节滑液，发现滑膜炎受试者不仅存在肠道菌群厚壁菌/拟杆菌（F/B）比值显著上调的现象，还表现出宿主血液中3-羟基异戊酸（3-HIA）表达上调、香叶酸表达下调的特征。进一步分析表明，肠道菌群可能通过一系列代谢酶参与香叶酸的过度分解，进而导致3-HIA过度表达。此外，前炎症因子TWEAK在受试者中呈现异常低表达。

基于这些发现，研究团队推测存在“肠道菌群紊乱-血循环代谢改变-膝滑膜炎”的“肠-关节”轴作用机制。

中药提取物或成“救兵”‌，AI模型助力精准诊断

为验证这一假设，研究团队利用单细胞测序公共数据，发现TWEAK的专属受体TWEAKR在重度滑膜炎症的滑膜中表达显著上调。随后，通过南京骨关节炎队列（Nanjing Osteoarthritis Cohort）获取的人膝关节炎滑膜和膝关节滑液样本，经组织学及体外蛋白检测证实，TWEAKR在滑膜炎进程中确实显著上调，且受TWEAK反向调控。

研究还发现，TWEAKR受体在重度滑膜炎患者中异常活跃，而中药提取物可能通过靶向该受体缓解炎症。团队已筛选出潜在的中药成分，为开发新药提供方向。

研究团队整合上述滑膜炎相关多组学特征，构建了机器学习诊断模型和多组学网络。该模型不仅为膝OA的早期诊断提供了新工具，还从肠道菌群、代谢-炎症、免疫等多角度揭示了“肠-关节”轴的全新作用机制，为炎症性膝OA的精准治疗提供了具有临床转化潜力的靶点。

“肠-关节”轴关键特征及调控机制推测

该研成果在Advanced Science期刊发表，题为Multi-omics reveal the dysregulated gut-joint axis in knee synovitis: Data from two osteoarthritis studies in China。这也是珠江骨关节炎队列研究（PROC）利用横断面数据的首篇报道。PROC队列是一项基于人群的纵向观察性研究，旨在探讨中国华南地区膝OA的自然史与危险因素。

自2020年起，该队列以前瞻性方式招募年龄介于45至79岁、主诉至少单侧膝关节疼痛的成年人，除OA专病相关内容，还涉及生活习惯、病史等详细问卷信息。每位受试者都进行膝关节磁共振及X线等检测，血样、粪便和尿液等样本均及时规范收集和处理，并由珠江医院生物样本中心统一妥善保存。目前队列已招募近1000名受试者，并对其实施每两年一次的随访。