当脓毒症来袭，全身器官“节节败退”，肠道菌群能否成为“救星”？南方医院麻醉手术中心刘克玄教授团队的最新研究，给脓毒症的防治带来了新希望。他们发现，肠道菌群及其代谢产物可能成为对抗脓毒症的“秘密武器”，甚至有望让我们提前预判疾病、精准干预。

这项研究首次揭示了CHAC1通过肠道菌群及其代谢物ICA调控巨噬细胞代谢重编程进而影响脓毒症发生的分子机制，CHAC1与ICA可作为临床上预测脓毒症发生的潜在生物标志物，也有望成为脓毒症防治靶点或药物。

CHAC1：既是“预警信号”也是“幕后推手”

研究团队首先从临床患者入手，分析了脓毒症患者的血清样本，发现一种名为CHAC1的分子在患者体内显著升高。而且，CHAC1水平越高，患者在ICU的住院时间越长，炎症反应也越严重。通过专业的数据分析，CHAC1预测脓毒症发生的准确率能达到80%以上，这意味着它完全可以作为一个“预警信号”，帮助医生更早地识别出潜在的脓毒症患者。

为验证其功能，团队构建Chac1基因敲除小鼠。在LPS诱导的脓毒症模型中，与野生型小鼠相比，Chac1敲除小鼠的肝、肺、肾损伤病理评分显著降低，血清ALT、AST、肌酐、尿素氮及炎症因子水平均明显下降（图1）。这表明CHAC1不仅是预测脓毒症发生的“风向标”，是驱动脓毒症器官损伤的关键分子，更是推动脓毒症器官损伤的“幕后推手”。

图1 敲除Chac1减轻脓毒症全身炎症及多器官损伤

肠道菌群：Chac1基因缺失的“保护神”

既然敲除Chac1基因能保护小鼠免受脓毒症伤害，那这种保护作用是怎么实现的呢？研究人员把目光投向了肠道菌群——这个近年来被称为“人体第二大脑”的神秘系统。

通过对小鼠肠道菌群的分析，他们发现，敲除Chac1基因后，小鼠肠道里一种叫嗜黏蛋白阿克曼菌的细菌数量显著增加。为了验证肠道菌群的作用，研究人员用抗生素清除了小鼠肠道里的细菌，结果发现，Chac1基因缺失带来的保护作用竟然消失了！而当把敲除Chac1基因小鼠的肠道菌群移植给正常小鼠后，这些正常小鼠也获得了对抗脓毒症的能力（图2）。这就充分证明，肠道菌群的改变是Chac1基因缺失发挥保护作用的关键。

图2 Chac1基因缺失通过重塑肠道菌群减轻脓毒症损伤

ICA：肠道菌群送来的“抗炎卫士”

肠道菌群那么复杂，到底是哪种物质在发挥作用呢？

研究人员通过代谢组学分析发现，敲除Chac1基因的小鼠体内，一种叫吲哚-3-羧酸（ICA）的代谢物水平明显升高（图3）。进一步研究发现，ICA的主要作用靶点为巨噬细胞。在脓毒症状态下，巨噬细胞依赖高水平糖酵解维持促炎反应。ICA可激活芳烃受体（AHR）并促进其核转位，下调糖酵解关键酶表达，减少乳酸生成和葡萄糖摄取，同时增强线粒体氧化磷酸化功能。

更重要的是，采用氯膦酸盐脂质体清除巨噬细胞，使用AHR拮抗剂CH223191或siRNA敲低AHR基因，均可消除ICA的抗炎及器官保护作用，证明ICA的抗脓毒症效应依赖于巨噬细胞及AHR介导的代谢重编程。

图3 菌群代谢物ICA介导Chac1缺失对脓毒症的保护效应

该研究在国际学术期刊《Journal of Advanced Research》在线发表，题为"Chac1 deficiency confers sepsis resistance by enriching gut microbiota-derived indole-3-carboxylic acid to drive macrophage metabolic shifts "。麻醉手术中心邓凡和刘克玄为共同通讯作者，胡敬娟、冯思远和伍玲为共同第一作者，南方医科大学南方医院为论文第一署名单位。