新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是新生儿，尤其是早产儿高发的危重胃肠道急症，尽管新生儿诊疗水平不断提升，该病总体病死率仍高达20%–30%。NEC不仅损害肠道，部分患儿还会出现全身炎症、凝血紊乱，合并脑、肺、肾等多器官损伤；半数以上术后存活患儿存在长期神经发育障碍，严重影响其生存质量和远期预后。究竟是什么启动肠道损伤、又为何迅速累及全身，是NEC研究亟待解决的关键问题。

10月28日，珠江医院小儿外科教授吴凯团队联合哈佛大学医学院教授董民、广州国家实验室教授熊小哲团队，在国际顶级学术期刊《Nature》发表题为《Clostridium perfringens Delta toxin targets CD9 to drive necrotizing enterocolitis and brain injury》的研究成果。研究首次证实，产气荚膜梭菌分泌的Delta毒素是驱动部分重症NEC的关键致病因子，并揭示Delta毒素—CD9通路介导肠坏死并继发脑、肺等多器官损伤的分子机制。该研究将部分重症NEC的发病机制认知，从过去以肠道菌群失调为主的相关性观察，推进至特定细菌毒素、宿主受体和炎症损伤调控的分子层面；同时在动物模型中验证了中和抗体的保护作用，为毒素检测技术、疾病精准分型以及靶向干预方案提供新的科学依据。

临床与动物实验双重印证：Delta毒素是NEC的“幕后推手”

研究团队首先对临床患儿样本开展分析。通过粪便微生物厌氧培养、肠道菌群测序及毒力基因检测，发现产气荚膜梭菌在重症NEC患儿样本中富集，约半数重症NEC患儿存在Delta毒素暴露，携带该菌株的患儿预后不佳，多合并全身炎症紊乱、神经损伤以及凝血功能异常。

为验证致病性，团队构建了Delta毒素阳性产气荚膜梭菌感染的新生小鼠模型，证实Delta毒素可在不依赖缺氧、冷应激等传统诱因的情况下，完整复现NEC的典型临床特征：肠黏膜破坏、绒毛与隐窝损伤、急性脑损伤、血脑屏障破坏及多器官损伤。这表明产气荚膜梭菌并非仅仅是受损肠道的“机会性定植者”，而可能充当肠道屏障破坏的“始动因素”，驱动NEC向全身性进展。

防治新路径：中和抗体与受体干预展现显著保护效应

机制层面，研究揭示Delta毒素优先靶向巨噬细胞，通过钾离子外流激活NLRP3炎症小体，经Caspase-1/GSDMD通路触发细胞焦亡，在短时间内引爆系统性炎症“风暴”，破坏血脑屏障、激活小胶质细胞并驱动神经炎症。通过全基因组CRISPR-Cas9筛选，研究锁定四跨膜蛋白CD9为Delta毒素的宿主受体，并进一步确认CD9的EC2结构域是毒素结合的关键功能区，为靶向干预提供了精确的分子位点。

研究团队随后制备了靶向CD9 EC2的功能阻断抗体和抗Delta毒素中和单克隆抗体。动物实验显示，全身性和髓系特异性敲除Cd9的小鼠对毒素致死性攻击具有显著保护作用；中和抗体治疗可明显提高NEC模型幼鼠存活率、保护肠绒毛—隐窝结构、减轻脑室扩大与室管膜损伤，并减少肺部损伤，为NEC的机制性防治提供了新策略。

“这项研究首次将部分NEC定义为一种由特定细菌毒素介导的疾病。”该研究通讯作者之一、珠江医院小儿外科吴凯教授表示，“Delta毒素—CD9轴的阐明，为识别高危患儿、开发中和抗体等靶向干预策略提供了明确的分子靶点，有望为保护早产儿肠道与大脑、降低NEC致死致残率提供新的防治思路。”

该研究由南方医科大学珠江医院儿科中心与广州国家实验室联合完成，通讯作者为广州实验室熊小哲教授、哈佛大学医学院董民教授及南方医科大学珠江医院小儿外科吴凯教授；南方医科大学珠江医院儿科中心余岱岳、张禧等参与此项研究。