结直肠癌联合免疫治疗领域新突破:APC截短突变型结直肠癌联合免疫治疗新策略

时间:2025-01-09

来源:顺德医院

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结直肠癌(CRC)作为全球第三常见的恶性肿瘤,是癌症相关死亡最主要的原因之一。随着人们物质生活水平的不断提高、生活节奏越来越快以及饮食结构的持续改变,我国CRC的发病率越来越高。目前,免疫检查点阻断疗法在CRC中的疗效并不可观,亟需寻求CRC免疫抑制的新靶点。

近日,顺德医院病理科赵亮教授团队的研究成果:METTL3-VISTA axis-based combination immunotherapy for APC truncation colorectal cancer,报道了截短APC通过METTL3-HIF1α信号轴上调免疫检查点VISTA,揭示了APC截短突变型CRC免疫逃逸的新机制。

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Journal for ImmunoTherapy of Cancer在线发表研究成果

该研究聚焦于CRC早期特征性分子事件——APC突变。截短突变是APC突变的主要形式,然而截短APC在CRC免疫微环境中的确切作用尚不明确。该研究率先在CRC中开展截短APC蛋白本身与肿瘤免疫微环境的相关机制探究。使用ApcMin/+小鼠结肠腺癌模型,并利用多重免疫组化染色和流式细胞术得出APC突变介导CRC进展中免疫抑制性微环境形成及CRC细胞的免疫检查点VISTA表达升高;应用生信分析揭示ApcMin/+肿瘤上调HIF1信号通路,并构建APC截短子(APC978∆)及小鼠盲肠原位移植瘤模型得出APC978∆-HIF1α轴促进CRC免疫抑制微环境形成及VISTA表达上调;通过构建Mettl3fl/fl vil1-Cre+/-小鼠结肠腺癌模型得出METTL3敲除后对CRC微环境中MDSCs浸润减少,且VISTA表达下调;利用染色质共沉淀及双荧光素酶报告基因得出HIF1α促进MCP-1和MIF的转录活性;通过MeRIP-qPCR实验得出METTL3对HIF1α的m6A依赖性转录调控;引用VISTA人源化小鼠肠浆膜下移植瘤模型,得出METTL3抑制剂(STM2457)及VISTA单抗(Onvatilimab)显著抑制APC截短突变型CRC进展。

该研究表明截短APC(APC978∆)上调METTL3表达,介导HIF1α的m6A甲基化增加及其高表达,从而通过促进MCP-1和MIF的转录活性以招募肿瘤微环境中MDSCs浸润。另一方面,HIF1α介导CRC细胞上免疫检查点VISTA高表达,从而削弱CRC的免疫监视。APC978∆- METTL3- VISTA轴为METTL3特异性抑制剂及VISTA单抗在APC截短突变型CRC中的应用提供了科学依据。

Figure 7

APC978∆介导的结直肠癌免疫抑制示意图

该文章的通讯作者为南方医科大学顺德医院病理科的赵亮教授,第一作者为赵亮教授的博士后伍岭,硕士研究生柏睿及博士研究生张钰洁为共同第一作者。

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