结直肠癌（CRC）作为全球第三常见的恶性肿瘤，是癌症相关死亡最主要的原因之一。随着人们物质生活水平的不断提高、生活节奏越来越快以及饮食结构的持续改变，我国CRC的发病率越来越高。目前，免疫检查点阻断疗法在CRC中的疗效并不可观，亟需寻求CRC免疫抑制的新靶点。

近日，顺德医院病理科赵亮教授团队的研究成果：METTL3-VISTA axis-based combination immunotherapy for APC truncation colorectal cancer，报道了截短APC通过METTL3-HIF1α信号轴上调免疫检查点VISTA，揭示了APC截短突变型CRC免疫逃逸的新机制。

Journal for ImmunoTherapy of Cancer在线发表研究成果

该研究聚焦于CRC早期特征性分子事件——APC突变。截短突变是APC突变的主要形式，然而截短APC在CRC免疫微环境中的确切作用尚不明确。该研究率先在CRC中开展截短APC蛋白本身与肿瘤免疫微环境的相关机制探究。使用Apc^Min/+小鼠结肠腺癌模型，并利用多重免疫组化染色和流式细胞术得出APC突变介导CRC进展中免疫抑制性微环境形成及CRC细胞的免疫检查点VISTA表达升高；应用生信分析揭示Apc^Min/+肿瘤上调HIF1信号通路，并构建APC截短子（APC978∆）及小鼠盲肠原位移植瘤模型得出APC978∆-HIF1α轴促进CRC免疫抑制微环境形成及VISTA表达上调；通过构建Mettl3^fl/fl vil1-Cre+/-小鼠结肠腺癌模型得出METTL3敲除后对CRC微环境中MDSCs浸润减少，且VISTA表达下调；利用染色质共沉淀及双荧光素酶报告基因得出HIF1α促进MCP-1和MIF的转录活性；通过MeRIP-qPCR实验得出METTL3对HIF1α的m6A依赖性转录调控；引用VISTA人源化小鼠肠浆膜下移植瘤模型，得出METTL3抑制剂（STM2457）及VISTA单抗（Onvatilimab）显著抑制APC截短突变型CRC进展。

该研究表明截短APC（APC978∆）上调METTL3表达，介导HIF1α的m6A甲基化增加及其高表达，从而通过促进MCP-1和MIF的转录活性以招募肿瘤微环境中MDSCs浸润。另一方面，HIF1α介导CRC细胞上免疫检查点VISTA高表达，从而削弱CRC的免疫监视。APC978∆- METTL3- VISTA轴为METTL3特异性抑制剂及VISTA单抗在APC截短突变型CRC中的应用提供了科学依据。

APC978∆介导的结直肠癌免疫抑制示意图

该文章的通讯作者为南方医科大学顺德医院病理科的赵亮教授，第一作者为赵亮教授的博士后伍岭，硕士研究生柏睿及博士研究生张钰洁为共同第一作者。