“优秀南医人”专题

周宏伟：揭秘人体微生态健康秘密

每个人的身体就像是一口独有的“发酵罐”，里面装载有成百上千种细菌、真菌、病毒等微生物。各类微生物还会代谢产生不同的物质，对人体健康产生影响。

这个“发酵罐”就是人体的微生态，也叫做人体微生物组。研究显示，人体微生物组与代谢紊乱、心脑血管疾病、恶性肿瘤、孤独症、抑郁、老年痴呆多种重大疾病存在关联，其关键特征能够为医学检验提供全新的标志物和干预靶标。

然而，怎样才能解析关键微生物与特定疾病之间的关联与作用机制，后续医学筛查与干预又该如何进行？

近年来，南方医科大学珠江医院检验医学部主任、南方医科大学深圳医院院长周宏伟带领研究团队开展“人体微生物组检验与分析方法”研究，探索人体微生物组新标志物的研究策略及关键算法。日前，该研究项目获得2023年度广东省自然科学奖。

来源：南方+ 作者：陈子阳

解析人体微生物组与特定疾病的因果机制

人体的肠道、皮肤、口腔、生殖道等部位寄生着数以万亿计的细菌和其他微生物。这些细菌群落既能帮助身体进行消化、生长和防御，却也可能是疾病发生与进展的关键因子。

为了理解这套复杂的微生态系统及其对健康的影响，从2008年起，周宏伟带领团队由原本的环境微生物研究逐渐转向人体微生物组研究，并从2015年起重点关注人体微生物组与不同特定疾病与之间的联系与作用机制。

作为一个新兴领域，人体微生态研究存在诸多难题。其中，最为核心的问题是菌群标志物的鉴定结果混乱，不同研究所揭示的疾病关键菌常常不一致，甚至互相矛盾。

为了提供解决方案，周宏伟打造起跨学科团队，涵盖检验、遗传、免疫、计算机与生物信息等多个领域。“基础研究面临许多未知的设想、情景和结果，跨学科的交流碰撞非常重要。”他说。

人体微生态研究离不开大样本的数据支持。在开展肠道微生物组研究过程中，研究团队与广东省疾病预防控制中心、广东省公共卫生研究院合作，借助慢病与营养调查公共卫生项目，采集了近万个志愿者的肠道菌群标本，为开展大数据挖掘提供了宝贵的资源。

进而要解决的，是大样本数据的分析与处理能力。为此，周宏伟团队搭建起完善的数据挖掘平台，通过高通量测序技术同时对上千种微生物开展定性和定量的检测，并在此基础上结合流行病学与计算方法，解析关键微生物与疾病间的作用关系。

考虑到人体微生物组动态变化的特征，周宏伟还将关注点瞄向了人工智能。“现在我们正在南方医科大学珠江医院与深圳医院布局人工智能计算平台。通过机器学习不断完善算法，人工智能可以帮助我们更加快速、精准地开展检测和干预，加快对人体微生物的理解。”他说。

推进菌群移植等成果转化，助力湾区健康

在周宏伟看来，人体微生物组研究大致可以分为三个阶段：第一个阶段重点在于发现特定菌群与疾病或健康状况之间的关联；第二个阶段要理解微生物组与疾病之间的分子作用机理与致病机制；第三个阶段则是从研究向临床转化，实现对疾病的预防和干预。

“目前，我们整体处于第二、第三阶段之间，由机制研究走向临床干预。”他说。

实际上，周宏伟团队目前已经在脑卒中、肝性脑病、妊娠期高血压、类风湿性关节炎、女性生殖健康等多个系统疾病领域的临床转化中取得了进展。

珠江医院检验医学部副主任技师陈慕璇近年来一直专注女性阴道菌群研究。她表示，研究已经证实女性的阴道菌群和生殖健康、子代发育等有所关联。“比如说，阴道菌群的紊乱可能会增加女性感染HPV（人乳头瘤病毒）和罹患宫颈癌的风险；还诱发早产、胎盘早剥等疾病的发生。”但与此同时，当乳杆菌在阴道中处于主导地位时，阴道通常则能够维持一种健康的状态。

基于此，研究团队招募人群，开展了阴道菌群移植等尝试，将提取出的特定益生菌移植到患者生殖道中，塑造健康菌群状态，改善生殖健康。

但周宏伟也强调，生物医学从基础研究到最终的产品落地通常要经历漫长的周期。团队后续将基于现有成果，分阶段、分批次、分策略逐步开展尝试，推动临床干预的落地转化。

不过，他对此过程非常乐观：“因为粤港澳大湾区提供了扎实的科研创新与转化土壤，同时也是医药健康产业发展的高地之一。”

在周宏伟看来，实现人体微生物组研究落地转化，需要三类人才——基础研究人才、临床人才、产业人才。而大湾区恰好汇聚了这样一批人才资源，为后续的研发与转化提供了扎实的支撑。

未来，他期待粤港澳大湾区能够打造起人体微生物组科研成果转化孵化平台，将既有的人才、技术汇聚于此，为湾区健康事业和医药创新产业的发展提供解决方案。

周宏伟在进行科研实验

智发朝：用消化镜“照亮”医学盲区

前不久，南方医科大学南方医院消化内科主任医师、消化内科学术带头人智发朝牵头研究的治疗用生物制品1类新药SK08活菌散，用于儿童腹泻的适应证获得国家药品监督管理局的药物临床试验许可，并可直接进入2期临床试验。这是我国活体生物药品种进入儿童用药的一个新突破。

智发朝一直认为，医生的核心价值就是要解决临床问题。秉持着这样的理念，他从医近40年，始终保持着对前沿技术永无止境的探索，逐一进行胆胰疾病消化内镜微创治疗技术、小肠镜治疗肠道疾病技术、经自然腔道内镜技术（NOTES）的应用、创新，成功诊治无数患者，并毫无保留地将技术和经验分享给国内同行，造福更广大的患者群体，助推我国消化内镜技术与国际接轨，并逐步迈向世界前沿。因在相关领域取得的成绩，他曾先后获评国家卫生计生突出贡献中青年专家、广东省“特支计划”杰出人才（南粤百杰），获第十三届广东省丁颖科技奖等。

来源：健康报

文字：李香 图片：南方医院

难忘几十年来筚路蓝缕的日子

随着现代医疗技术突飞猛进，如今的消化内镜诊疗技术已进入诊断、治疗并举的时代，这也让内镜微创切除技术真正实现了由表及里、由浅及深、由宏观到微观。但回首几十年来在消化内镜领域的探索和进取，智发朝仍难忘那些筚路蓝缕的日子。

2003年之前，小肠一直是全世界公认的消化领域诊断盲区，小肠疾病诊断率极低。这一年，智发朝前往日本，跟随双气囊小肠镜发明者山本博德教授学习，将其核心技术带回祖国。此后，南方医院突破小肠镜盲区，成为全国第一批引进并开展小肠镜诊治的医院，全国各地小肠疾病患者闻讯前来。短短3年间，医院开展小肠疾病诊治约1500例，诊断率从20%跃升至95%。南方医院也成为国内开展小肠镜检查例数最多的医院。

其间，让智发朝印象最深的是一名6岁的小患儿。因为反复出血一年多，这名小患儿跟随家人去了很多大医院，做过胃镜、肠镜、胶囊镜、血管造影等，都没有解决问题。最后，他们来到南方医院找到智发朝，希望能利用小肠镜进行诊治。

给6岁的孩子做小肠镜，这在当时国际上都少有先例。到底能不能做？效果如何？智发朝团队面临很大的挑战和未知数。他们反复分析患儿病情，和麻醉科团队进行了详细的沟通，最终在全院相关部门和科室的协同帮助下，为患儿做了小肠镜。

“最后发现，孩子体内存在美克尔憩室，这个憩室开口的地方有一个溃疡，引发不断出血。最后，我们通过手术帮他治愈了。”智发朝说。

在前期大量的临床实践基础上，智发朝还与山本博德教授合作出版了专著《双气囊内镜学》，这是国内最早，也是目前少有的一部双气囊内镜学专著。同时，智发朝还作为第一作者在美国权威杂志《胃肠内镜》（GIE）上发表首篇由中国人撰写的该领域论文，在国际上引起强烈反响。他牵头制定《中国小肠镜临床应用指南》，在第一届、第二届世界小肠镜会议上代表我国专家作大会报告，小肠消化内镜技术的临床应用研究获得广东省科技进步奖一等奖。

挣脱“土方法”，力争与国际同步或领先

“医生的成长之路漫长而艰辛，基本上是以10年为一个阶段。第一个10年，不要着急，要立足临床，不断扎根深耕。”智发朝说。

1985年，智发朝大学毕业后进入第一军医大学第一附属医院（现南方医院）消化科，师从周殿元教授。周殿元教授是国内开展消化内镜的先驱者之一，也是纤维结肠镜临床应用的开拓者。

从业伊始，智发朝曾跟随多位医学前辈学习，还在广东省医学会消化内镜专委会担任秘书，多种经历让他眼界大开，成长道路也更宽广。彼时，胆胰疾病的内镜治疗被称为“20世纪微创技术的典范”，国内刚开始对这一领域展开探索。受各种条件影响，当时这类手术耗时长，患者很痛苦，且成功率不高，极易引发并发症。经过数年实践，这类技术尽管有些进步，但仍挣脱不开“土方法”的囚笼。

1997年，智发朝前往香港中文大学威尔斯亲王医院学习内镜下胰胆管造影（ERCP）及相关技术。学成后回到医院，他带领团队开展的ERCP技术在临床应用的效果立竿见影，手术时间大为缩短，成功率大幅提升，患者舒适度也有了提高，并发症大大降低，急性化脓性梗阻性胆管炎及胆源性胰腺炎等疾病的死亡率断崖式下降。但作为新鲜事物，ERCP技术在南方医院落地生根也经历了波折。

“两个问题，第一是外科同行对这项新技术不了解，持将信将疑的态度；第二是我虽然将新技术教给了科里的医生，但护士和技师们还在按老的思维和方式配合，影响最终效果。”为此，智发朝团队想了很多办法，邀请外科同行前来参观ERCP手术，待手术结束后再让患者依然回到外科病房。

外科专家和患者在看到疗效后，逐渐建立了对ERCP的信心，希望接受相关治疗的患者也越来越多，涉及肝移植、胆管狭窄、胰腺癌造成的梗阻性黄疸、胆石症等疾病。

“有了ERCP技术，解决问题就变得相对简单了，大部分都能够比较完美解决。”智发朝说。

在团队的共同努力下，南方医院胆胰疾病内镜治疗技术很快迈入国内先进行列。凭借该项技术，智发朝荣获全军医疗成果奖二等奖。

随着微创逐渐成为现代医学的主流趋势，如何在新器械、新技术的应用上与国际保持同步甚至争取领先地位，成为智发朝及其团队努力的新方向。

2008年，经自然腔道内镜技术（NOTES）问世。当时，该技术只有极少数国家掌握，被誉为内镜领域的里程碑。智发朝再度成为该领域的技术先锋，帮助那些常年在各大医院辗转、饱受痛苦的不明原因腹水患者明确诊断，找到合适的治疗方法，其有效诊断率达92.3%。相关临床研究成果在GIE杂志上发表，并被《自然》（Nature）系列杂志列为当年全球研究热点。自此，不明原因腹水这类疑难杂症被逐渐攻克。

推动解决临床疑难问题，最值得开心和自豪

在消化科，智发朝常会遇到一些长期使用抗生素、激素或接受化疗的患者出现肠道功能紊乱症状，严重的还可能出现二重感染，甚至最后可能因为严重腹泻造成全身器官衰竭而死亡。

“对这些患者，我们的治疗主要是希望恢复他们的肠道菌群，而益生菌对此发挥着不可替代的作用。但当时的问题是，我国益生菌药物（又称活体生物药）大多是按各省标准来开发的，在源头上，并没有严格的双盲双模拟对比。疗效怎样、副作用怎样等一系列问题，一直没能很好解决。”鉴于上述情况，智发朝团队开始进行探索性研发。

自2013年开始，智发朝带领团队将眼光投注到益生菌药物领域的研究，特别是在脆弱拟杆菌的开发应用方面。在国家相关机构的指导帮助下，团队克服了很多困难才让研究走向临床，相关研究项目先后获得国家“863计划”项目、国家自然科学基金（6项）、广东省重点研发计划项目的资助。

团队自主研发的创新1类活体生物药脆弱拟杆菌活菌散（SK08）获国家药品监督管理局颁发临床批件；1类新药脆弱拟杆菌灭活型（SK10）于2022年10月获得美国食品药品监督管理局的临床许可（适应证是化疗相关性腹泻），现已在美国完成1期临床试验。

“此项研究对构建我国活体生物开发链条的意义重大。”智发朝说。

2017年，《自然微生物学》（Nature Microbiology）杂志发表重要综述，回顾与展望当时国际上新一代具有重要临床价值的益生菌产品的研究与应用，智发朝团队正在研究的脆弱拟杆菌ZY-312菌株名列第一，被认为有前景成为全球首个用脆弱拟杆菌开发的活体生物药。

截至今日，智发朝团队一直保持这种前沿探索的好奇心和进取心。能亲手推动一项项解决临床疑难问题的好技术完成从开拓、培育到优化、传承的过程，对智发朝来说是非常值得开心而自豪的事。

智发朝（左一）带领团队在研究病例