肝细胞癌（HCC）是全球范围内导致癌症相关死亡的主要瘤种之一，其高度免疫抑制的肿瘤微环境是导致治疗失败与肿瘤复发的关键因素。在这一微环境中，肿瘤细胞狡猾躲过药物攻击，而肿瘤微环境中的"叛变"巨噬细胞（M2型）不仅不帮忙杀癌，反而成了帮凶，助长肿瘤生长和转移。更棘手的是，这些细胞还会削弱免疫系统的战斗力，让现有疗法效果大打折扣。

近日，珠江医院方驰华团队和中国科学院深圳先进技术研究院陈敬钦、刘成波团队的联合指导下，肝胆一科博士研究生唐传宇找到了肝癌治疗抵抗的"关键开关"——FSP1蛋白。他们创新设计了一种"智能导弹"（仿生双靶向纳米平台），能同时精准打击肿瘤细胞和"叛变"巨噬细胞，通过触发双重铁死亡（一种癌细胞死亡方式），逆转免疫抑制，让免疫系统重新"火力全开"。这一突破为晚期肝癌治疗提供了新思路，未来或能显著提升患者生存率。

关键发现：FSP1蛋白的作用

该研究首先通过整合多个单细胞测序数据集进行生物信息学分析，确定了铁死亡抑制蛋白FSP1在索拉非尼治疗的HCC组织中特异性高表达，并与免疫抑制性M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2 TAM）的浸润及患者不良预后显著相关。

研究明确铁死亡抑制蛋白FSP1是导致索拉非尼治疗抵抗和免疫抑制微环境形成的关键靶点，并成功构建仿生靶向递送系统。该系统可精准靶向肝癌细胞与免疫抑制性巨噬细胞，通过诱导双重铁死亡实现同步打击，为肝癌联合免疫治疗进而逆转肿瘤免疫抑制，破解晚期肝癌转移复发难题开辟了新的策略。

创新治疗系统：Sv@PM-M2p

基于此发现，团队创新性地开发了一种基于仿生双靶向铁死亡纳米平台（Sv@PM-M2p）的治疗策略。该平台的精准协同特性主要体现在：外包覆的HCC细胞膜赋予其同源靶向能力，使其能主动识别并富集在肿瘤组织；膜表面修饰的M2pep肽段可特异性结合M2 TAM，实现对这两类关键细胞的同步靶向；内核采用GSH响应的DS-PLGA聚合物共载索拉非尼与FSP1抑制剂viFSP1，在肿瘤区域高浓度GSH环境下智能释放药物。

体内外实验证实，Sv@PM-M2p能高效蓄积于肿瘤部位，并被肿瘤细胞与M2 TAM同步摄取。药物释放后，索拉非尼与viFSP1分别抑制GPX4和FSP1两条平行的铁死亡防御通路，协同引发脂质过氧化物的大量累积，最终导致肿瘤细胞与M2 TAM发生双重铁死亡。这一过程不仅直接清除肿瘤细胞，还通过耗竭免疫抑制性的M2 TAM、促进其向抗肿瘤M1表型复极、释放损伤相关分子模式分子激活树突细胞与细胞毒性T细胞，将“冷”肿瘤逆转为“热”肿瘤，重塑了肿瘤免疫微环境。

此外，研究进一步揭示，该疗法诱导的干扰素-γ会上调PD-L1，因此联合PD-L1单抗可阻断此适应性耐药通路，进一步激活系统性抗肿瘤免疫，在多种小鼠模型中显著抑制原发性肿瘤生长、远端转移与复发。

研究示意图

临床意义：为晚期肝癌治疗提供新范式

“识别FSP1位点，让索拉非尼这一老药在肝癌治疗中焕发了新的生命。”方驰华表示，该研究不仅揭示了FSP1在HCC治疗抵抗中的核心作用，更通过仿生递送系统实现了药物在肿瘤细胞与免疫抑制细胞间的精准分配。与现有疗法相比，该策略兼具靶向性、安全性和协同性，为晚期肝癌患者提供了从“免疫逃逸”到“免疫激活”的转化医学路径。目前，团队正推进临床前研究，为未来联合免疫治疗奠定基础。

方驰华团队聚焦肝癌可视化、微血管侵犯、分子荧光微小癌灶侦测、特异性靶向分子探针、免疫治疗、老药新用等领域，长期致力于早期肝癌侦测、边界识别及晚期肝癌新疗法的研究，为本项目的提出和实施奠定了坚实基础。

该研究在国际权威期刊Nature Communications上发表，题为“Co-delivery of sorafenib and an FSP1 inhibitor triggers dual ferroptosis in tumor cells and immunosuppressive macrophages for enhanced immunotherapy in mouse models of hepatocellular carcinoma”。方驰华、陈敬钦、刘成波为论文通讯作者，唐传宇为论文第一作者。该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金委、医学成像科学与技术系统全国重点实验室、中国科学院青促会、广东省基础与应用基础研究基金委、深圳市科技计划等项目支持。