肿瘤微环境中常见的营养缺乏会引起内质网（ER）应激，进而诱导癌细胞发生代谢重编程。然而，这些细胞应激信号究竟是如何传递的，以及如何将其作为抗肿瘤治疗的有效靶点，目前尚不清楚。与此同时，N6-甲基腺苷（m6A）作为编码与非编码 RNA 上最普遍的化学修饰，在生理和病理应激中发挥着关键调控作用。尽管 m6A 调节因子在癌症治疗中表现出潜力，但现有的 m6A 调节剂往往对多种 RNA 分子产生全局性、非特异性的修饰改变，这种“一刀切”的调控方式，在复杂的肿瘤细胞遗传背景下，极易诱发难以预期的脱靶效应。此外，相较于 m6A 甲基化修饰具有特定序列的明确指引，在特定的场景下，特定的 RNA 分子究竟是如何被精准、差异化地去 m6A 修饰的，目前尚完全未知。

3月6日，南方医科大学黎孟枫教授和中山大学蔡俊超教授共同通讯在Nature Cell Biology在线发表了题为The lncRNA DAMER selectively guides m6A-dependent regulation of ATF4 and asparagine metabolism under nutrient stress in cancer的研究论文。该研究提出了一种由lncRNA主导的导航新范式，破解了m6A去甲基化酶底物特异性的长期谜题，并揭示了一条独立于经典的非经典综合应激（ISR）通路，解释了肿瘤在营养匮乏下的天冬酰胺代谢悖论，最终提出针对特定RNA-蛋白质相互作用界面的老药新用精准干预策略。

营养应激下非经典ISR通路的机制解析 

研究人员发现，在肺癌细胞应对葡萄糖或谷氨酰胺匮乏时，虽然启动了内质网应激，但其ATF4的诱导表达并非依赖于经典的GCN2-eIF2α途径。通过时间序列分析，团队证实早期的eIF2α磷酸化与ATF4的长期积累存在动力学脱钩。研究揭示了一条独立于eIF2α的非经典ISR通路：在长期代谢压力下，通过去甲基化酶ALKBH5去除ATF4 mRNA的m6A修饰，从而特异性增强其转录本的稳定性。这一发现为理解肿瘤细胞如何在特定代谢应激下实现ATF4的长效表达提供了新的分子视角。

lncRNA DAMER的空间导航机制与结构验证

 针对ALKBH5如何实现底物特异性识别的机制，研究团队鉴定出了一个关键的lncRNADAMER。该分子展现出显著的核质动态穿梭特征，其细胞核滞留能力直接受控于自身的m6A修饰水平。在核内，DAMER作为“分子脚手架”物理性地招募ALKBH5，并通过特定的序列基序与ATF4 mRNA进行碱基配对。通过大量的结构设计、SHAPE-MaP分析及定点突变验证，研究确证了DAMER作为“导航员”将ALKBH5精准导向靶标mRNA的“导航”模型，为阐释RNA修饰酶的底物特异性提供了结构基础。 

谷氨酰胺缺乏下天冬酰胺的合成代谢重塑 

天冬酰胺是肿瘤在营养匮乏环境下维持稳态的关键。针对谷氨酰胺作为前体物质在匮乏时如何供应的代谢悖论，研究证实了上述“DAMER-ALKBH5-ATF4”通路对ASNS表达的调控作用。研究发现，肿瘤细胞通过激活该通路，将自噬途径回收的非特异性氨基酸（提供氮源）与葡萄糖衍生的碳骨架进行汇聚，并分流至天冬酰胺合成程序中。这种特定的合成代谢代偿，突破了细胞在缺乏谷氨酰胺时的营养限制，维持了癌细胞在代谢荒漠中的生存需求。 

基于特异性结合界面的药物干预策略 

鉴于直接靶向m6A修饰酶可能引发的广谱生物学效应，研究团队提出了一种基于特定分子界面阻断的干预策略。通过结构对接与大规模药物筛选，研究人员识别出FDA批准的老药埃尔巴韦（Elbasvir）能够通过结合ALKBH5的特定区域，特异性阻断DAMER-ALKBH5的物理结合。在多种肺癌体内模型中，Elbasvir能够有效逆转DAMER介导的代谢适应程序并抑制肿瘤生长，且在实验范围内未观察到明显的全身毒性。这一策略证明了靶向RNA-蛋白互作界面的特异性干预在肿瘤治疗中的转化潜力。 

综上所述，本研究揭示了以 lncRNA DAMER 为核心的表观转录组调控新范式，阐明了其作为“导航员”引导 ALKBH5 精准识别 ATF4 mRNA 的空间调控机制，并证实了该通路在肿瘤应对营养应激、重塑天冬酰胺代谢中的核心作用。这一工作不仅在机制上解答了 m6A 去甲基化酶底物特异性这一基础难题，更揭示了一条独立于经典 eIF2α 途径的非经典应激响应回路；尤为重要的是，本研究通过发现经典抗病毒药物埃尔巴韦（Elbasvir）能够特异性阻断 DAMER-ALKBH5 的相互作用界面，为瓦解肿瘤的代谢适应屏障、实现老药新用的精准抗癌治疗开辟了极具临床转化价值的新路径。