当胆汁排泄受阻、胆汁成分在肝内异常蓄积，持续的胆管损伤、炎症和纤维化便可能接踵而至。面对慢性胆汁淤积性疾病尤其是原发性硬化性胆管炎（PSC）的治疗困境，海洋深处能否藏着新的药物线索？我校科研团队用十年探索，给出了一份来自深海的临床前研发答卷。
依托深海微生物资源，团队获得新结构海洋生物碱ZW2，并以“唯海通淤”为项目名称，围绕靶点作用、动物药效、药代安全性和规模化生产展开系统研究。目前，该候选药物已完成生物学概念验证，正持续推进临床前研发和成果转化。
首战夺金：首次参赛即斩获湾区博创赛金奖
10月23日至25日，第三届粤港澳大湾区博士博士后创新创业大赛决赛在东莞松山湖举行。南方医科大学药学院教授唐斓团队携《唯海通淤——海洋生物碱抗慢性胆汁淤积创新药物的开发》项目首次参赛，从初赛、复赛一路闯入决赛，最终摘得创新赛金奖，以“首战告捷”的优异成绩展现出青年科研团队的创新锐气与扎实功底。
本届大赛以“才汇湾区、博创未来”为主题，吸引海内外3800多个项目团队、近1.2万名博士博士后参与。项目负责人顾倓玮博士后与佘江链博士后、张茜博士生等青年骨干并肩奋战，在唐斓及多学科专家指导下，充分展示了项目的原创药物研究基础、面向临床需求的研发思路与转化潜力。
临床痛点：慢性胆汁淤积亟待新的治疗选择
慢性胆汁淤积相关疾病病程迁延、病因复杂，部分患者可逐渐出现肝纤维化甚至肝硬化。以PSC为例，疾病机制涉及胆管损伤、炎症和纤维化等多个环节，现有治疗选择仍然有限。熊去氧胆酸等药物在部分胆汁淤积性疾病中具有一定应用价值，但不同病因患者的获益并不一致，难以满足全部临床需求。
正是在这样的背景下，研究团队将视线投向深海微生物：极端环境长期塑造的特殊生存策略，可能孕育陆地资源中相对少见的化学骨架，为发现不同作用方式的候选药物打开新窗口。
深海寻药：“蛟龙”号带回的菌株孕育新结构分子
研究团队从“蛟龙”号在中国南海获取的深海沉积物样本中发现了结构新颖的ZW2。团队围绕药源菌株、化合物结构与生物学活性持续攻关，逐步建立从“海洋资源发现”到“候选分子评价”的研发体系。
天然产物发现只是第一步。为突破微生物原始产量偏低的瓶颈，团队通过基因工程构建高产工程菌，项目数据显示ZW系列产物的发酵产量由约0.3 mg/L提高至300 mg/L，实现约1000倍提升；相关工艺已推进至10吨级中试发酵，并具备公斤级原料药获取能力。这为后续质量研究、药学评价和产业化开发提供了基础。
“蛟龙”深海寻药、Streptomyces sp. ZW药源菌及中试工艺展示（图片取自项目PPT）
靶点探索：ZW2显示出对PPARδ的较强结合能力
在药物作用机制探索中，团队把目光聚焦于过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）。这一核受体参与脂质代谢与炎症相关过程，也是胆汁淤积性疾病药物研发受到关注的方向之一。团队采用表面等离子共振（SPR）与结构生物学方法，对ZW2与PPARδ的相互作用进行评价。
项目数据显示，ZW2与PPARδ的结合解离常数（KD）约为0.14 μM；在该项目所展示的对照实验中，司拉德帕（seladelpar）的KD约为2.1 μM，前者显示出约15倍的体外结合亲和力优势。
ZW2结合PPARδ的SPR与结构生物学研究展示（图片取自项目PPT）
动物研究：低剂量ZW2显示抗胆汁淤积潜力
从分子靶点走向药效验证，研究团队在DDC诱导的小鼠胆汁淤积模型中进一步考察ZW2。项目汇报资料显示，ZW2在0.5 mg/kg剂量下可改善部分胆汁淤积相关表现，包括肝脏外观异常及黄疸相关体征。疗效超过熊去氧胆酸（UDCA）和司拉德帕等临床一线用药。、
成药性评价：从肝脏分布到生产工艺同步推进
除了“是否有效”，候选药物还必须回答“能否安全、稳定地使用”。根据团队展示的临床前药代数据，ZW2口服生物利用度约为47.6%，呈现一定的肝脏富集特征。团队还开展了急性及亚急性毒性相关评价，为后续安全性研究积累了初步依据。
在项目研发管线中，ZW2目前处于临床前开发阶段。后续仍需完成符合监管要求的系统药学、毒理学和安全药理研究，推进研究性新药（IND）申报，并通过人体临床试验评价其安全性及有效性。这也是从具有潜力的海洋分子走向真正治疗药物的必经之路。
十年攻坚：原创发现与成果转化形成合力
从深海菌株分离、分子发现到药效评价、工程菌构建和中试放大，“唯海通淤”的背后是一条持续十年的研发链。项目由唐斓教授、周雪峰研究员及顾倓玮博士后等成员共同推进，并得到新药研发、海洋天然产物和临床转化相关平台的支持。研究团队累计获得授权专利29项、完成15项专利转让，相关技术成果已布局海外专利申请。
在产学研合作方面，团队展示了总里程碑金额约8000万元的合作开发与成果转化安排，其中首期1150万元已到账。“唯海通淤”还入选了2025年中国高校科技成果交易会开幕式十大成果转化重大落地签约项目，成为项目成果走向产业应用的重要节点。
2025年高校科技成果转化相关项目展示与签约活动（图片取自项目PPT）
面向未来：让深海资源转化为创新治疗的可能
从一株深海放线菌到一个具备临床前研究基础的候选药物，ZW2的研发探索说明，海洋微生物不仅是生物资源宝库，也可能成为原创药物研发的源头。下一步，团队将围绕IND申报所需的药学与安全性研究继续推进，并在科学证据不断积累的基础上探索后续临床评价。
