研究发现肠道损伤新靶点，tRNA衍生片段重塑细胞死亡网络-南方医科大学新闻中心

研究发现肠道损伤新靶点，tRNA衍生片段重塑细胞死亡网络

时间：2026-11-09

作者：张文娟

来源：南方医院

肠缺血再灌注损伤（I/R）是临床常见的危重病理过程。肠道在缺血后恢复血流灌注时，损伤非但不减轻，反而进一步加重；肠黏膜屏障受损后，肠腔内的细菌及其代谢产物进入血液循环，可继发肺、肝、肾等多器官损伤，死亡率极高。由于肠上皮细胞死亡与组织损伤的分子机制复杂，临床迄今仍缺乏有效的干预手段。

近日，发表在国际细胞死亡研究领域权威期刊Cell Death & Differentiation上的一项研究，揭开了这场肠道危机背后的“隐形推手”。该研究发现，一种名为 tDR-Glu-TTC 的微小RNA片段，在其中扮演了关键的破坏者角色。这项研究不仅阐明了其致病机制，还提出了一种潜在的双重靶向治疗策略，为未来攻克这一难题带来了新希望。南方医院麻醉手术中心教授刘克玄与福州大学附属省立医院麻醉科博士陈宇为论文共同通讯作者，副研究员张文娟、周柏伟和杨枭两名博士为共同第一作者，南方医院为论文第一署名单位。

神秘的“碎片”：什么是 tDR？

我们知道，转运 RNA（tRNA）是细胞内负责搬运氨基酸、合成蛋白质的“工人”。但在应激状态下，如缺氧或氧化压力，这些 tRNA 会被特定的酶切割成更小的片段，即转运 RNA 衍生小 RNA（tRNA-derived small RNAs, tDRs）。过去，人们认为这些片段只是细胞代谢的“垃圾”，但近年研究发现，它们其实是重要的调控分子，能影响基因表达。

在这项研究中，研究人员通过对小鼠肠道组织进行高通量测序，发现了一种特定的 tDR片段——tDR-Glu-TTC。在肠I/R损伤发生后，这种片段在肠道组织、血浆以及上皮细胞中均显著升高。更重要的是，其在人体临床样本中的水平与肠道损伤的严重程度呈正相关。这意味着，tDR-Glu-TTC 不仅是一个标志物，更可能是一个关键的致病因子。

连锁反应：从“编辑失效”到“细胞程序性死亡”

tDR-Glu-TTC究竟是如何破坏肠道的？研究团队绘制了一条清晰的信号通路。首先，tDR-Glu-TTC会直接结合并抑制作用于RNA的腺苷脱氨酶1（ADAR1）。当 ADAR1被tDR-Glu-TTC 抑制后，两个与细胞自噬（Autophagy）密切相关的关键基因——ATG18和Lamp2 的 mRNA 的3'UTR 编辑（A-to-I编辑）效率下降。由于编辑失效，导致ATG18稳定性降低，Lamp2的翻译受阻，从而通过双重机制阻断自噬流。自噬受阻的直接后果是受损的线粒体无法被及时清除，它们在细胞内积累并功能失调，释放出大量的活性氧（ROS）。高水平的ROS进一步促进了肿瘤坏死因子TNF-α的分泌，激活了TNF信号通路，最终触发了肠上皮细胞的程序性坏死（Necroptosis）。与常见的细胞凋亡不同，程序性坏死是一种伴随炎症反应的细胞死亡方式，细胞膜破裂，内容物外泄，进一步加剧了肠道组织的炎症和损伤。

创新突破：致命的“恶性循环”

团队进一步发现，上述过程中产生的大量ROS，反过来又会抑制另一种酶复合物TRMT6/61A 的表达，这种酶复合物负责在tRNA上进行m1A 修饰。当TRMT6/61A被ROS抑制后，tRNA-Glu-TTC的m1A修饰减少，变得不稳定，更容易被另一种酶（Dicer）切割，从而产生更多的tDR-Glu-TTC。这就形成了一个恶性循环：tDR-Glu-TTC增多导致ROS增多，而ROS增多又导致 tDR-Glu-TTC进一步增多。这种自我放大的机制，解释了为什么肠缺血/再灌注损伤一旦发生，往往会迅速恶化且难以控制。

临床转化：双重打击的治疗策略

基于这一机制，研究团队提出了针对性的治疗策略。既然ROS是关键节点，那么使用抗氧化剂是否有效？实验表明，使用N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine, NAC）确实能减轻损伤。但更重要的是，研究人员尝试了“双重靶向”干预：同时使用 NAC 清除活性氧，并使用 tDR-Glu-TTC的抑制剂（antagomir）阻断该碎片的功能。在小鼠模型中，这种联合治疗方案的效果显著优于单一治疗，协同减轻了肠道损伤，保护了肠道屏障的完整性。这一发现为药物开发指明了方向：针对tDR-Glu-TTC的反义寡核苷酸药物，结合现有的抗氧化疗法，可能成为未来治疗肠I/R损伤的有效手段。

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