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白晓春、邹志鹏团队在《PNAS》上发表紧密连接形成机制的新进展

时间:2021-08-04     作者:邹霞   编辑:张淼   点击:
新闻摘要:近日,基础医学院白晓春、邹志鹏研究团队发现上皮组织紧密连接形成的新机制,研究成果“TSC1 regulates tight junction independent of mTORC1”于近日在线发表于《美国科学院院报》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)。白晓春教授和邹志鹏教授为论文共同通讯作者,基础医学院细胞生物专业赖明强博士、邹文翀博士和南方医院消化科韩泽龙博士为并列第一作者,本研究受国家自...

近日,基础医学院白晓春、邹志鹏研究团队发现上皮组织紧密连接形成的新机制,研究成果“TSC1 regulates tight junction independent of mTORC1”于近日在线发表于《美国科学院院报》(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)。白晓春教授和邹志鹏教授为论文共同通讯作者,基础医学院细胞生物专业赖明强博士、邹文翀博士和南方医院消化科韩泽龙博士为并列第一作者,本研究受国家自然科学基金项目(批准号:32071125,81991511, 81625015)等资助。

论文链接:https://www.pnas.org/content/118/30/e2020891118

紧密连接的形成对于全身上皮组织屏障的形成至关重要,其结构破坏和功能障碍常常与各系统的紧密连接相关性疾病(tight junction-related human diseases)密切相关,例如克隆氏肠病、银屑病(牛皮癣)、特应性皮炎的发生,然而其致病机制尚未明确。结节性硬化复合物1(Tuberous sclerosis complex 1,Tsc1)和2(Tsc2)的失活导致雷帕霉素机制靶蛋白复合物1(mTORC1)激活和细胞增殖异常,从而导致结节性硬化(TSC)综合征的发生,体现在全身多器官(包括脑)的良性肿瘤、癫痫、智力低下等。因此,Tsc1和2被视为mTORC1的上游抑制分子,定位于细胞质中

本研究发现,Tsc1被募集到上皮细胞紧密连接形成部位并调控紧密连接形成,此功能不依赖于Tsc2mTORC1。在TSC1缺乏的上皮细胞中,连接外周肌动蛋白骨架受到破坏,导致关键紧密连接蛋白Occludin、claudin1、ZO-1不能迁移到紧密连接处,进一步严重阻碍了紧密连接的形成。在小鼠中,TSC1条件性敲除导致紧密连接长度显著缩短,细胞间隙明显变宽,紧密连接结构破坏,并再现了克隆氏肠病、银屑病(牛皮癣)、特应性皮炎的组织学特征。在患上述紧密连接相关性疾病的病人组织中,紧密连接处TSC1的表达下调与紧密连接蛋白ZO-1的下调密切相关。

本研究进一步发现,Tsc1(而不是Tsc2)在上皮细胞未融合成单层前定位于胞质的囊泡中,但在其融合成单层的过程中易位到细胞间连接处。Tsc1于此处直接结合非典型肌球蛋白Myo6以稳定紧密连接周围的肌动蛋白骨架网络,从而进一步稳定了β-catenin和ZO-1的相继结合。相反,紧密连接处TSC1的缺失导致紧密连接周围肌动蛋白骨架的紊乱和紧密连接的结构破坏,如示意图(图1)所示。更为重要的是,Tsc1通过其结合Tsc2的结构域结合Myo6,Myo6则可竞争性减弱Tsc2与Tsc1的结合。临床上TSC综合征一部分常见的TSC1突变发生于Tsc2结合结构域,本研究发现这些突变也导致其不能结合Myo6。因此,尽管尚未见诸报道,本研究也警示TSC综合征可能会伴发紧密连接相关性疾病

图1 TSC1调控紧密连接的机制模式图

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